徐氏兒科健脾補腎方治療小兒氣血兩虛型慢性再生障礙性貧血療效觀察

周之嫄，薛 征,陳 靜

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071;2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；3. 上海兒童醫(yī)學(xué)中心，上海 200127)

再生障礙性貧血(簡稱再障)是一種發(fā)病機制復(fù)雜的罕見疾病，以全血細胞以及骨髓細胞減少，但骨髓無異常浸潤及骨髓纖維化為特征，患者通常表現(xiàn)為全血細胞減少、反復(fù)感染、出血等。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為再障的發(fā)生多與骨髓中造血微環(huán)境異常、造血干細胞/祖細胞的缺乏或缺陷、免疫功能異常、遺傳因素等有關(guān)[1]。亞洲地區(qū)為再障高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率約為7.4/百萬，是歐洲和北美的2～3倍，且該病發(fā)病無明顯性別差異[2]。造血干細胞移植及免疫抑制治療為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療再障的主要方案，效果尚不滿意。中醫(yī)學(xué)關(guān)于再障的治療具有一定優(yōu)勢。海派徐氏兒科是具有中醫(yī)特色的學(xué)術(shù)思想體系，臨床治療兒科疾病療效顯著。本研究探討了西醫(yī)聯(lián)合徐氏兒科健脾補腎方治療小兒氣血兩虛型慢性再障的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準 參考《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)》[3]中兒童慢性再障診斷標(biāo)準：①全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少;②一般無脾腫大;③至少1個部位骨髓增生減低或重度減低;④除外其他全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性白血病等;⑤一般抗貧血藥物治療無效。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準 參照《實用中醫(yī)兒科學(xué)》[4]氣血兩虛型標(biāo)準，癥見：面色蒼白或萎黃，口唇爪甲淡白，神疲乏力，心悸氣短，頭暈眼花，少寐，或齒衄，鼻衄，舌質(zhì)淡，苔薄滑，脈虛細。

1.2納入標(biāo)準 ①符合再障診斷標(biāo)準和氣血兩虛證辨證標(biāo)準；②年齡4～14周歲，男女不限；③患兒及監(jiān)護人同意服用中藥治療；④患兒及監(jiān)護人簽署知情同意書并自愿受試。

1.3排除標(biāo)準 ①患有可引起全血細胞減少的其他血液系統(tǒng)疾病者；②伴其他系統(tǒng)嚴重疾病者；③無法按照本方案堅持服用中藥者，不能判定療效者；④生命垂?；蛴兄囟雀腥?、出血等合并癥者；⑤精神疾病者。

1.4一般資料 研究經(jīng)上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核批準(2020SHL-KY-28)，選擇2018年11月—2020年12月在上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤科及上海市中醫(yī)醫(yī)院兒科就診符合納入標(biāo)準的患兒100例，年齡4～14(9.0±3.3)歲。采用隨機數(shù)字表法分為西藥組及中西藥組各50例。西藥組研究期間因病情進展脫落4例，完成研究46例，男33例，女13例;年齡(8.9±3.2)歲。中西藥組因無法堅持服用中藥脫落3例，完成研究47例，男36例，女11例; 年齡(9.2±3.8)歲。2 組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。具有可比性。

1.5治療方案 西藥組：環(huán)孢素(北京諾華制藥有限公司，國藥準字 J20130117)口服，每日5 mg/kg，分2次口服，根據(jù)血藥濃素調(diào)整劑量，環(huán)孢素血藥濃度維持在100～200 ng/dL；安雄(南京歐加農(nóng)制藥有限公司，國藥準字 H10970240)40 mg/d，分2次口服，共服藥1年。中西藥組：西藥治療同西藥組，同時口服健脾補腎方1年。藥物組成：黨參9 g、白術(shù)(炒)9 g、茯苓9 g、炙甘草6 g、當(dāng)歸9 g、川芎9 g、白芍(酒炒)9 g、熟地黃12 g、炙黃芪15 g、肉桂6 g，由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司按照配方顆粒制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準制備,國藥監(jiān)注[2001]325號,1劑1袋。具體劑量：4～6歲，每次1/2袋，每日2次；7～9歲，每次2/3袋，每日2次；10～14歲，每次1袋，每日2次。2組治療中根據(jù)病情需要給予輸血、止血、抗感染等支持治療。

1.6觀察指標(biāo)及方法

1.6.1血常規(guī) 記錄2組患兒治療前及治療3個月、6個月、9個月、1年后血常規(guī)中白細胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)水平、血小板計數(shù)(Plt)。

1.6.2中醫(yī)癥狀積分 分別于治療前及治療3個月、6個月、9個月、1年后對心悸、頭暈、面色蒼白、口唇爪甲淡白、氣短乏力、頭暈眼花、少寐、皮膚黏膜等出血、舌象、脈象進行評分，按照癥狀無、輕、中、重度分別計0，1，2，3分，計算總分。

1.6.3疾病療效 依據(jù)《小兒再生障礙性貧血診療建議》[5]制定療效評定標(biāo)準?；局斡贺氀统鲅?，Hb<6歲者達110 g/L，≥6歲者達120 g/L；WBC達4.0×109/L;Plt達 80×109/L；1年內(nèi)無復(fù)發(fā)。緩解：貧血和出血消失，Hb<6歲者達110 g/L，≥6歲者達120 g/L；Hb達3.5×109/L；Plt有一定程度增加；隨訪3個月以上病情穩(wěn)定或繼續(xù)進步。進步：貧血和出血明顯好轉(zhuǎn)，不需要輸血；Hb較治療前增加30 g/L以上，并能維持3個月以上。無效：貧血、出血及血常規(guī)均無明顯變化。將基本治愈、緩解和進步計入總體有效。

1.6.4中醫(yī)證候療效 依據(jù)《成人重型和輸血依賴的非重型再生障礙性貧血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[6]制定中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準。臨床痊愈：中醫(yī)癥狀消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀明顯改善，癥狀積分減少≥70%；有效：中醫(yī)癥狀有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥30%；無效：中醫(yī)癥狀無明顯改善，甚或加重，癥狀積分減少<30%。采用尼莫地平法計算中醫(yī)癥狀積分減分率：中醫(yī)癥狀評分減分率=(干預(yù)前中醫(yī)癥狀評分-干預(yù)后中醫(yī)癥狀評分)/干預(yù)前中醫(yī)癥狀評分×100%。

1.6.5不良反應(yīng) 治療過程中根據(jù)患兒情況，每1～2周查1次血常規(guī)，同時觀察2組不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血常規(guī)比較 治療3個月后，中西藥組Hb水平較治療前及西藥組明顯升高(P均<0.05)，西藥組Hb與治療前比較未見明顯改善(P>0.05)；治療6個月、9個月、1年后，2組Hb水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且中西藥組各時間點均明顯高于西藥組(P均<0.05)。治療3個月后，2組Plt與治療前比較均未見明顯改善(P均>0.05)，且2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月及9個月后，中西藥組Plt較治療前明顯升高(P均<0.05)，西藥組Plt與治療前比較未見明顯變化(P>0.05)；治療1年后，2組Plt均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且中西藥組明顯高于西藥組(P<0.05)。各組WBC治療過程中均無明顯變化(P均>0.05)。見表1。

表1 2組氣血兩虛型再生障礙性貧血患兒治療前及治療3個月、6個月、9個月、1年后血常規(guī)比較

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療3個月后，中西藥組中醫(yī)癥狀積分較治療前明顯降低(P<0.05)，西藥組中醫(yī)癥狀積分與治療前比較未見明顯改善(P>0.05)。治療6個月、9個月、1年后，2組中醫(yī)癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且中西藥組均明顯低于西藥組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組氣血兩虛型再生障礙性貧血患兒治療前及治療3個月、6個月、9個月、1年后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組疾病療效比較 治療1年后，中西藥組疾病療效總有效率明顯高于西藥組(P<0.05)。 見表3。

表3 2組氣血兩虛型再生障礙性貧血患兒治療1年后疾病療效比較 例(%)

2.42組中醫(yī)證候療效比較 中西藥組中醫(yī)證候總有效率明顯高于西藥組(P<0.05)。見表4。

表4 2組氣血兩虛型再生障礙性貧血患兒治療1年后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng) 2組患兒治療過程中均未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能異常。

3 討 論

再障為嚴重血液系統(tǒng)疾病，病情進展迅速時可引起外周血三系的快速下降，還有很高的出血、感染風(fēng)險，嚴重時可危及生命。關(guān)于該病的治療，根據(jù)2009年英國血液學(xué)會制定的再障診療指南[7]，提出兒童再障的治療首選HLA全相合同胞供者(MSD)移植。如果無MSD，則以聯(lián)合免疫抑制治療為首選療法，并以雄性激素刺激造血治療作為有效的輔助手段。此外，成分輸血、防控感染、糖皮質(zhì)激素及細胞因子的使用也是重要的方法。目前我國大部分患兒無法獲得全相合的同胞供體，非親緣骨髓庫中供體配型成功率較低且等待時間較長，且患兒移植后可能發(fā)生移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)[8]。行免疫抑制治療患兒血象恢復(fù)較慢，且患感染性疾病的風(fēng)險較高，環(huán)孢素的使用有造成腎臟不可逆損害的風(fēng)險。

古典醫(yī)籍未明確記載“再障”，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點，眾醫(yī)家認為再障當(dāng)歸屬 “虛勞”“血虛”等范疇[6]。虛勞的概念源于祖國醫(yī)學(xué)經(jīng)典藏象理論，只是從純理論角度論述五臟氣血精氣虧損之象，并未聯(lián)系具體臨床病癥。漢代醫(yī)家張仲景在此理論基礎(chǔ)上提出虛勞的病機當(dāng)為虛實夾雜，除陰陽氣血精氣虧虛之外還有瘀血痰濁等因虛致實的病理產(chǎn)物?！吨T病源候論》對虛勞病臨床表現(xiàn)及產(chǎn)生原因進行了進一步的闡釋，該篇詳細論述了虛勞原因及各類癥狀，對“五勞”“六極”“七傷”具體內(nèi)容做了說明。明代張景岳在其所著《景岳全書》中提出虛勞病以陰精虧虛為總綱。綜上所述，古代醫(yī)家認為虛勞病病機為陰陽氣血精液虧損，其中以陰精虧損為主。雖無明確針對再障病機的論述，但再障的發(fā)病正與此密切相關(guān)，再障主癥如面色蒼白、乏力氣短等因氣血虧虛所致；部分患者出現(xiàn)的反復(fù)低熱、出血等可因陰虛、瘀血所致。

在再障的治療方面，《素問·三部九候論》云“虛則補之”，故補法是治療該病的總綱。張仲景認為，虛勞病的治療除補法外還應(yīng)加入化瘀通絡(luò)之法，如張氏著名方劑“黃芪五物湯”與“大黃蟄蟲丸”均體現(xiàn)出補虛兼顧化瘀通脈的治療原則。清代醫(yī)家吳謙強認為，治療虛勞病當(dāng)以脾腎為基本。腎主藏精，主骨生髓，腎精化為腎氣。再障發(fā)病部位在骨髓，腎精不足導(dǎo)致生化無源、氣血虧虛。脾為后天之本，可將水谷精微化生為氣血，是氣血生化之源，脾之運化功能健旺則氣血化生有源，還可補充先天氣血之不足。腎陽為脾陽的根本，可促進精血津液的氣化過程，脾腎共治使得后天與先天互相促進、互相資助[9]。綜上，“補精氣以養(yǎng)形質(zhì)，調(diào)脾腎以生氣血，化瘀通脈以消沉積”即為古代醫(yī)家治療虛勞病的基本法則，該法則同樣適用于再障的治療。有臨床研究證明[10]，使用補腎益氣類藥物可在用藥早期明顯提升患者中性粒細胞、網(wǎng)織紅細胞、血紅蛋白等指標(biāo)，且患者生存情況及血制品依賴程度有明顯改善。在以補腎健脾法為指導(dǎo)進行的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，補腎健脾類中藥復(fù)方可以提高紅系祖細胞(CFU-E)、紅細胞早期(爆式)集落形成單位(BFU-E)、粒-單核系祖細胞(CFU-GM )集落數(shù)目，下調(diào)Fas表達，從而使骨髓造血得以恢復(fù)[11]；還可以糾正Th細胞亞群紊亂，有助于穩(wěn)定免疫內(nèi)環(huán)境，降低因免疫失衡對骨髓造血的抑制作用[12]。有研究表明，選用補腎中藥可促進大鼠骨髓造血干細胞的分化[13]。

近年來，我國眾多醫(yī)家發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合西藥治療再障有助于提高療效，并總結(jié)出了具有鮮明中醫(yī)特色的臨床經(jīng)驗。如周靄祥教授善于以腎之陰陽為綱辨證治療再障，腎陰虛型患者宜“壯水之主，以制陽光”，予甘潤益腎之劑，補其陰精以制虛陽，使虛火得降，虛陽歸于陰；腎陽虛型患者宜“益火之源，以消陰翳”，予甘溫益氣之品，補其陽氣以制陰，使沉陰散而陰從于陽；至于腎陰陽俱虛者[14-15]，此類患者多氣血兩傷，則治療時當(dāng)陰陽氣血并補[14-15]。孫偉正教授治療腎陰虛型再障有獨特體會，孫教授將腎陰虛型再障患者臨床癥狀與其現(xiàn)代臨床檢查結(jié)果結(jié)合，發(fā)現(xiàn)腎陰虛型再障患者血虛、發(fā)熱和出血癥狀都較重，血象三系數(shù)目都相對較低，骨髓穿刺更是呈現(xiàn)一派增生低下表現(xiàn)，該類患者病理活檢的造血細胞偏少，骨髓小粒空虛，造血紅髓面積存留較少，所以治療起效慢，病程遷延不愈[16]。孫教授還認為，相比腎陽虛患者是無形的氣血化生動力不足，腎陰虛患者則是有形的陰精缺乏，故腎陰虛型患者治療相對不易。針對這類患者，孫教授認為不可單純使用滋補腎陰、益精生血之法，在臨床治療該型患者時會酌情使用瀉腎火、清虛熱之牡丹皮、澤瀉、地骨皮、銀柴胡等；若有出血，除選用止血攝血之三七粉、茜草外，還會輔以清熱解毒祛邪之連翹、白花蛇舌草，以達“陰平陽秘”“以平為期”之效。著名醫(yī)家黃振翹認為，再障發(fā)病主要以脾腎兩虛為本，再障發(fā)病或因先天稟賦不足，陽氣衰弱，累及命門，脾陽失煦運化無力，致使氣血無法化生；或因平素飲食、起居不慎，使得脾氣有損，無法化生氣血；更有誤治失治，或因藥物毒副作用致使腎精受損，累積脾臟，不僅腎精無法轉(zhuǎn)化為血，后天水谷之精也無法運化，導(dǎo)致氣血俱虛[17]。據(jù)此，黃教授認為，再障的治療應(yīng)脾腎并重，平調(diào)陰陽。同時，黃教授還指出，再障的治療固以補益為主，但治療過程中要有整體觀念，選方用藥應(yīng)兼顧患者年齡、性別、體質(zhì)等因素。如患者疾病纏綿日久，素體虛弱，切不可大劑量使用補益之品。因此類患者本就脾胃虛弱，運化無力，大量補益藥物的使用更會加重脾胃負擔(dān)，使得運化無力，更加累計脾胃受損。故該類患者應(yīng)在方中適當(dāng)加入陳皮、萊菔子、炒麥芽等藥以理氣和胃，使補而不滯。周郁鴻教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，慢性再障患者在治療時單純予以補腎之法，療效有限，如輔以化痰祛瘀藥物如陳皮、丹皮、川芎等，療效則有一定提高。據(jù)此，周教授將再障的發(fā)病機制總結(jié)為：腎虛、致病因素、痰瘀、血瘀[18]。若機體腎精缺乏，骨髓枯竭，則氣血不足；氣血不足則氣化無力，導(dǎo)致體內(nèi)津液停聚，痰濕乃生，痰濕行于脈中則迫血溢出脈外，形成出血或瘀點瘀斑；行于體內(nèi)則阻礙氣機，一方面加重中焦脾胃運化負擔(dān)，不利于新血生成，另一方面阻礙血液運行，加重血瘀癥狀，致使一派痰瘀血虛血瘀之證，進一步阻礙骨髓造血生血。針對此證，周教授認為單行瘀則痰不消，獨豁痰則瘀難除，故臨床當(dāng)治以化痰祛瘀并重。在遣方用藥時，周教授認為，當(dāng)兼顧患者脾虛情況，以健脾化濕之陳皮、白術(shù)、薏苡仁等為優(yōu)，慎用藥性峻猛的滌痰之品；活血力較強的破血消癥之品，周教授認為臨床應(yīng)用時也當(dāng)謹慎，以防傷及人體正氣。還有醫(yī)家針對再障發(fā)展的各個階段進行分期論治，臨床也取得比較滿意的療效[19]。如急性再障以病程短、急性起病和臨床后遺癥為主，主要以免疫抑制和造血干細胞治療為主。通過觀察發(fā)現(xiàn)，部分免疫抑制藥物具有“熱”性，可消耗氣陰，針對此類患者，治療中應(yīng)時刻關(guān)注患者是否出現(xiàn)氣陰耗傷癥狀，以便糾正患者陰虛狀態(tài)。還有部分患者在疾病初起階段，出現(xiàn)過感染、發(fā)熱的癥狀，此時當(dāng)“熱者寒之”。感染得到控制后，熱勢已去，出現(xiàn)氣陰兩虛癥狀，則可以選用養(yǎng)陰生津之品。待病情穩(wěn)定，陰液已復(fù)，然此時陽氣不足，加入溫腎陽藥物以促進骨髓造血。

兒童在生理病理上與成人相比有很多不同之處?！缎核幾C直訣》載：“五臟六腑，成而未全，全而未壯?！?提示小兒臟腑結(jié)構(gòu)完整，但功能尚未發(fā)育成熟，易感病邪。小兒臟腑功能遠比成年人弱?！度f氏家藏育嬰秘訣·五臟證治總論》云：“五臟之中肝有余，脾常不足，腎常虛?！北砻餍浩⒛I不足，而脾腎與再障密切相關(guān)，因而兒童為再障的多發(fā)人群?！鹅`樞·逆順肥瘦》曰：“嬰兒者，其肉脆，血少氣弱。” 強調(diào)兒童形氣未充、氣血弱，外邪入侵易導(dǎo)致臟腑受損。與成人再障比較，小兒更易發(fā)生疲勞、出血、感染等。

徐氏兒科由徐杏圃先生創(chuàng)立，積數(shù)十年的實踐經(jīng)驗，為中醫(yī)兒科學(xué)學(xué)術(shù)發(fā)展，尤其是海派中醫(yī)兒科學(xué)派的形成打下了堅實的基礎(chǔ)[20]。徐氏兒科認為陽氣為小兒生理病理之根本。徐氏兒科結(jié)合吳鞠通所提及的“小兒稚陽未充，稚陰未長”，重申小兒生長發(fā)育、疾病轉(zhuǎn)歸過程中應(yīng)關(guān)注陽氣的作用，強調(diào)“維護陽氣”是兒科疾病治療的基礎(chǔ)[21]。徐氏兒科認為，再障治療過程中，重視培補脾腎，以培補脾腎之陽為先。陽氣充足，則氣化得運，精血得旺，此無形生有形也。陽化氣，陰成形，精血自能充盈。陰陽互根，體用合一，然陽為核心。健脾補腎方是徐氏兒科經(jīng)典方，方中黨參、熟地為君藥，黨參益氣補血，熟地補腎益精；茯苓和白術(shù)為臣藥，健脾益氣；當(dāng)歸補血，佐以川芎行氣，使補而不滯；白芍補血和營，養(yǎng)血斂陰。方中還加入了補火助陽之肉桂、補氣升陽之黃芪，朱瑞群教授臨證遣方，擅用黃芪。先生認為，補藥中當(dāng)以黃芪為長，性甘微溫，尤宜于鼓舞小兒稚陰稚陽之體生長，故為兒科之良藥。本方黃芪為方藥特色之一，處處體現(xiàn)徐氏兒科學(xué)術(shù)思想。黃芪健脾益氣力專，脾運健旺則可滋養(yǎng)先天腎氣，故以黃芪配太子參、白術(shù)、仙靈脾健脾益氣、溫補腎陽，此為健脾與補腎兼顧，培補脾腎之法。方中黃芪亦有生血攝血之功，血與之氣，是一陰一陽，相互依存，相互為用，氣能生血，血能載氣，氣能攝血，防血溢于脈外。以黃芪配當(dāng)歸、阿膠、生地益氣生血治療氣血虧虛。黃芪既能益氣生血，又能攝血，正體現(xiàn)“有形之血能速生，無形之氣所當(dāng)急固”之旨；熟地黃滋陰補血，少佐肉桂補腎助陽，溫化陽氣，陰陽互根互用，動靜結(jié)合，使有形之陰精轉(zhuǎn)化為陽氣以溫煦脾土，脾土得以溫煦，故可有助于生血統(tǒng)血。諸藥合用，通過溫補脾腎陽氣，使得一身陽氣健旺，腎陽充足則人體氣化功能健旺，可推動氣血生長；益脾陽則脾之運化功能增強，使氣血化生有源，使患兒氣血兩虛之證得到有效緩解。現(xiàn)代研究表明，黃芪多糖可以促進造血干細胞增殖和分化，拮抗骨髓抑制[22]。

本研究結(jié)果顯示，中西藥組各時間點血象和中醫(yī)證候較西藥組改善更明顯，疾病總有效率和中醫(yī)證候總有效率均明顯高于西藥組。說明徐氏兒科健脾補腎方可提高疾病的療效，在疾病治療早期對癥狀的緩解有極大幫助，這與本研究牢牢把握再障發(fā)病的中醫(yī)機制，兼顧兒童疾病特點，選用補腎益氣、補陽生血的藥物組方密切相關(guān)。健脾補腎方從調(diào)補脾腎的角度出發(fā)，輔以補氣養(yǎng)血，同時少佐補火助陽藥物，有助于血液化生，又可使補而不滯，固攝血液，可以減少出血，很大程度上緩解患兒氣血兩虛癥狀。

綜上，西醫(yī)聯(lián)合徐氏兒科健脾補腎方治療氣血兩虛型慢性再障療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，可更明顯改善患兒的血液指標(biāo)，緩解患兒的臨床癥狀。本研究方案觀察時間較短，后續(xù)應(yīng)進一步長期跟蹤隨訪患兒臨床癥狀及血象，對本方的長期療效做進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。