精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下癌因性疲乏中醫(yī)辨治的策略

宋 卓 崔 寧 谷珊珊 吳 煜 許 云

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京，100091)

癌因性疲乏(Cancer-related Fatigue，CRF)是腫瘤患者普遍存在的一種痛苦且持續(xù)包含在生理、情感和認(rèn)知層面上以主觀疲勞感為表現(xiàn)的病癥[1]?，F(xiàn)有研究表明CRF受生理、心理和社會(huì)等多方面因素的共同影響，其病理生理機(jī)制與神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、機(jī)體能量代謝、睡眠節(jié)律、癌性貧血等多方面的失衡有關(guān)[2]。由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用靶點(diǎn)單一的特點(diǎn)，難以廣泛地覆蓋CRF的各個(gè)致病因素，臨床尚缺少療效可靠且應(yīng)用廣泛的綜合性藥物。相反，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療體系的護(hù)理干預(yù)和心理、運(yùn)動(dòng)療法等慢病管理方式在CRF的控制中表現(xiàn)得似乎更有優(yōu)勢，提示我們綜合干預(yù)各影響因素的方式可能更好地控制CRF[3-6]。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，影響每例患者CRF的因素又會(huì)因自身的特異性而有所差異。如李艷等[7]采用隨機(jī)訪談的方式對CRF患者疲乏的質(zhì)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者對疲乏的描述個(gè)體差異很大，在軀體、心理、情感方面的比重并不相同。再比如患者表現(xiàn)在貧血、焦慮、失眠、消瘦等并發(fā)癥上的不同，CRF的治療需要根據(jù)患者的具體情況而有所偏重。

中醫(yī)學(xué)歷來比較重視慢性虛損性疾病的調(diào)理，在長期的發(fā)展過程中形成了豐富的關(guān)于CRF辨治的理論體系，并取得了較好的臨床療效[8-9]。然而，中醫(yī)辨治的內(nèi)容多在宏觀層面進(jìn)行，沒有更好地依托現(xiàn)代科技成果，對發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識也缺乏深層次的內(nèi)容[10]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來臨，借助現(xiàn)代科技成果的中醫(yī)微觀辨病辨證逐漸被運(yùn)用于臨床，日益獲得了中醫(yī)同行的認(rèn)可。因此，利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)探索從傳統(tǒng)宏觀辨治到兼顧微觀辨治的CRF中醫(yī)辨治策略適合時(shí)代發(fā)展的需求，對提高CRF臨床療效，精準(zhǔn)臨床干預(yù)的方向和研究指標(biāo)的評價(jià)均有重要的意義[11]。本文將結(jié)合CRF治療的時(shí)代背景，圍繞中醫(yī)辨治CRF的優(yōu)勢及策略展開，為促進(jìn)中醫(yī)辨治CRF更好地發(fā)展提供思路。

1 中醫(yī)辨治CRF契合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的需求

CRF歸屬于中醫(yī)“虛勞”的范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)的辨治理論豐富。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深入，CRF的病理生理機(jī)制復(fù)雜多變。因此，結(jié)合時(shí)代需求探索中醫(yī)辨治CRF的特色有助于指導(dǎo)其進(jìn)一步發(fā)展。

1.1 中醫(yī)辨治CRF的理論豐富 “虛勞”一詞最早見于漢代張仲景《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》篇，曰“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”，以方測證可見中氣虛寒是醫(yī)圣對虛勞伴腹中痛病機(jī)的概括。但關(guān)于“虛勞”辨治的理論早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有詳細(xì)的論述，如《素問·示從容論》曰：“肝虛、腎虛、脾虛，皆令人體重?zé)┰！碧崾咎搫诓】蓮呐K腑論治，與肝、脾、腎相關(guān)；而《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味?！笨梢娞搫诒嬷尾坏Y(jié)合臟腑，還要區(qū)分精、氣、血、津、液的不同，為后世CRF辨治以虛證為方向，以臟腑辨證為綱領(lǐng)，以精、氣、血、津、液為經(jīng)緯的辨治體系奠定了基礎(chǔ)[12]。近現(xiàn)代中醫(yī)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展對CRF的認(rèn)識更加具體和客觀化，認(rèn)為受癌種、并發(fā)癥、治療方式的影響，CRF的病機(jī)也有所不同，形成了豐富的指導(dǎo)CRF中醫(yī)辨治的理論[13]。

1.2 中醫(yī)辨治CRF的理念契合時(shí)代需求 隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來臨，CRF復(fù)雜的病理生理機(jī)制得到了進(jìn)一步詮釋，個(gè)體化診療理念也日益受到推崇，綜合各影響因素同時(shí)兼顧個(gè)體化的干預(yù)理念是CRF管理未來探索的方向。中醫(yī)理論的特色和優(yōu)勢在于整體調(diào)節(jié)和辨證論治，即從患者的身心出發(fā)，整體性考慮，通過對機(jī)體的患病狀態(tài)和病理生理表現(xiàn)進(jìn)行歸納分析，辨出總括全身性調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)特征的證，同時(shí)用“陰陽五行”“元?dú)庖辉摗钡扔^點(diǎn)解釋人、社會(huì)、環(huán)境之間的關(guān)系，這一辨治理念符合CRF受多方面因素影響的特點(diǎn)，綜合而治[14]。此外，中醫(yī)的辨證論治過程是根據(jù)患者自身的具體情況辨析反映個(gè)體病機(jī)的證，并依據(jù)辨出的證制定治療方案，證是個(gè)體特異性的反映，這一辨治過程體現(xiàn)了中醫(yī)同病異治的診療特色，從理念上與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化診療的理念不謀而合[14]。中醫(yī)的辨證論治理念符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下CRF需綜合各因素多角度調(diào)治的特點(diǎn)和個(gè)體化診療的現(xiàn)實(shí)需求。

2 中醫(yī)辨治CRF的手段豐富而有效

中醫(yī)形成了一系列對人體能起到綜合調(diào)理作用的干預(yù)方式，對CRF的辨治均顯示出較好的療效。這些干預(yù)方式總體上受中醫(yī)整體調(diào)節(jié)和辨證論治理論的指導(dǎo)，又因方式的不同而有各自的特色。中藥是中醫(yī)辨治CRF最核心和使用最廣泛的干預(yù)方式，也因其是本文論述內(nèi)容的主體而不在此贅述。

針灸是中醫(yī)辨治CRF另一有效且應(yīng)用廣泛的治療方式，包含針刺、艾灸、穴位貼敷、耳穴壓豆等形式。Zhang等[15]基于Meta分析證實(shí)了針刺治療CRF的療效，同時(shí)指出針刺選穴的原則既要依據(jù)CRF的病因辨證論治，也要通過辨病選取調(diào)補(bǔ)元?dú)饧疤囟ㄅK腑的穴位和辨癥選取改善特定癥狀的特效穴來施治，辨證、辨病、辨癥三者聯(lián)合應(yīng)用的模式是針刺辨治CRF較獨(dú)特的方式。艾灸和穴位貼敷的理論與針刺相似，但因艾灸是一種借助艾葉燃燒的熱力透入肌膚及穴位，貼敷是通過透皮性好的溫?zé)嵝辽㈩愃幬锿高^皮膚、刺激穴位，起到調(diào)和氣血、疏通經(jīng)絡(luò)、溫補(bǔ)臟腑的作用，因而更多地應(yīng)用于陽虛或瘀滯的病癥[16]。如何佩等[17]基于乳腺癌正氣虧虛、陽氣不足的病機(jī)特點(diǎn)，采用溫陽益氣的中藥(炮附子、干姜、黃芪、丁香)貼敷足三里、內(nèi)關(guān)、膻中穴能減輕乳腺癌患者化療期間疲乏，緩解其焦慮抑郁情緒。耳穴貼壓則主要根據(jù)中醫(yī)的全息理論，依據(jù)耳與臟腑、經(jīng)絡(luò)之間的對應(yīng)關(guān)系，通過刺激耳的特定穴位達(dá)到調(diào)理臟腑、舒緩經(jīng)絡(luò)的作用。田某等人發(fā)現(xiàn)王不留行籽在耳穴肺、肝、脾部位的貼壓效果可有效減輕非小細(xì)胞肺癌化療患者的CRF，改善患者生命質(zhì)量，其機(jī)制在于綜合調(diào)理這些臟腑，起到平衡氣血、通暢經(jīng)氣，調(diào)理臟腑功能的作用[18]。

導(dǎo)引作為中醫(yī)運(yùn)動(dòng)療法的總稱，在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和文化背景的影響下講究“養(yǎng)精、練氣、調(diào)神”，具有疏通經(jīng)絡(luò)、暢通氣血、調(diào)理陰陽和臟腑的作用，在緩解CRF患者疲乏、焦慮，促進(jìn)睡眠，提高生命質(zhì)量等方面效果明顯[19]。推拿(按摩)更多的是疏通經(jīng)絡(luò)、緩解局部肌肉疲勞，臨床應(yīng)用有限。中醫(yī)辨治CRF的手段豐富，其理念沿襲了中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特色，適合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代對CRF辨治的需求，具有簡、便、效、廉的優(yōu)勢。

3 傳統(tǒng)的宏觀辨治是CRF中醫(yī)辨治的主要內(nèi)容

傳統(tǒng)的中醫(yī)辨治是基于患者的癥狀、體征等外在的宏觀表現(xiàn)辨析疾病的病機(jī)本質(zhì)，其理論來源于歷代醫(yī)家以個(gè)體病例為基礎(chǔ)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，歷經(jīng)數(shù)千年實(shí)踐的檢驗(yàn)和發(fā)展，奠定了中醫(yī)辨治CRF的基礎(chǔ)。前面我們已經(jīng)提到CRF歸屬于“虛勞”類疾病，病機(jī)以“虛”為主。因此，中醫(yī)辨治CRF的主要內(nèi)容應(yīng)堅(jiān)持以宏觀辨治為主體，具體表現(xiàn)為以“虛”為本體，明辨五臟氣血陰陽，根據(jù)臟腑功能特性及虛實(shí)主次的不同以“益”“調(diào)”和“消”的方法進(jìn)行辨治。

3.1 “健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血”是CRF中醫(yī)辨治的核心 中醫(yī)認(rèn)為，脾胃為后天之本，氣血生化之源，腎藏先天之精，為五藏陰陽之根，機(jī)體的“損”與脾腎關(guān)系密切。正如《金匱翼》曰：“損證有自上至下者，有自下至上者，而皆以中氣為主?！泵鞔~天士也把甘味藥培補(bǔ)脾胃視為治療虛損的關(guān)鍵。在證候分型的臨床研究中，林麗珠教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)200例CRF患者的中醫(yī)證型主要為脾氣虧虛證(35.2%)、肺氣虧虛證(22.7%)、肝氣郁結(jié)證(14.47%)、寒濕困脾證(11.51%)、腎陽虛證(8.88%)、脾胃陰虛證(7.24%)6型，其中3型與脾胃相關(guān)，且頻率最高的證型是脾氣虧虛證[20]。在臨床療效方面，以補(bǔ)中益氣湯、歸脾湯等為代表的補(bǔ)脾胃方藥在不同癌腫、不同分期的CRF患者中均顯示較好的緩解作用[21-23]?，F(xiàn)代研究表明，能量代謝異常是CRF發(fā)生的病理機(jī)制之一，而脾主運(yùn)化與機(jī)體的能量代謝有密切的關(guān)系，脾虛時(shí)機(jī)體多個(gè)部分的供能系統(tǒng)均出現(xiàn)不同程度的代謝障礙[24]。此外，明代醫(yī)家張景岳提出“五臟之傷，窮必及腎”。詹萍萍等[25]在關(guān)于CRF的臨床實(shí)踐及研究中認(rèn)為CRF多見于晚期或反復(fù)、久治的腫瘤患者，腫瘤本身就有脾胃的受損，再加上化療、放療等，必傷及脾腎。鑒于癌癥的差異，一些專家均認(rèn)為脾腎不足是大腸癌CRF病機(jī)的根本，從臨床試驗(yàn)方面證實(shí)健脾補(bǔ)腎可減輕腸癌患者CRF的程度，且健脾益腎對患者的免疫功能和癌性貧血方面均有明顯的改善作用[26-28]。

中醫(yī)辨治CRF的核心在于補(bǔ)益脾腎二臟，同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為益氣養(yǎng)血才是CRF中醫(yī)辨治的根本。本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為二者并不矛盾，對于CRF的辨證來說，氣血兩虛證其實(shí)是脾腎兩虛證從氣血津液角度辨證的結(jié)果。正如李中梓在《病機(jī)沙篆》中也說到：“血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾，而人資之以為始者也?！逼⑽笧闅庋矗I主骨生髓，補(bǔ)脾益腎是中醫(yī)補(bǔ)益氣血最直接、最根本的途徑。因此對于CRF的中醫(yī)辨治來說，補(bǔ)氣養(yǎng)血是健脾益腎的最終目的，以“益”作為辨治CRF的核心包含健脾益腎和補(bǔ)氣養(yǎng)血兩方面的內(nèi)容[29]。

3.2 “疏肝行氣”“化痰逐瘀”是CRF中醫(yī)辨治的重要內(nèi)容 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝為罷極之本，主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)。腫瘤患者常因疾病導(dǎo)致心理負(fù)擔(dān)較大，且長期忍受疼痛等癥狀或治療帶來的痛苦，極易產(chǎn)生抑郁、焦慮等情志疾病[30]。肝疏泄失職，氣機(jī)不暢，氣不行津血，津血代謝輸布障礙，臟腑筋脈失養(yǎng)而疲勞乏力。馮正權(quán)教授認(rèn)為CRF病機(jī)在肝脾，健脾疏肝之法應(yīng)貫穿CRF治療的始終，治療肝郁之證的疏肝、養(yǎng)肝、行氣、解郁之法均需要受到重視，這一觀點(diǎn)得到了相關(guān)專家的認(rèn)可[31-34]。由于乳腺癌的病機(jī)與肝郁證更為密切，其CRF的中醫(yī)辨治尤不可忘記調(diào)肝。王蕾等[35]在乳腺癌術(shù)后輔助化療患者CRF中醫(yī)證候特點(diǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)肝氣郁滯證比例最高。因此，以“調(diào)”為特點(diǎn)的“舒肝行氣”是CRF中醫(yī)辨治的重要內(nèi)容，對于合并情志不暢的焦慮抑郁患者或乳腺癌患者尤其不應(yīng)忽視從肝調(diào)治。

此外，CRF的產(chǎn)生與虛實(shí)都有一定的關(guān)系，中醫(yī)辨治CRF亦不能忽視以“消”為特點(diǎn)的“化痰逐瘀”治法的應(yīng)用。如王笑民團(tuán)隊(duì)對100例肺癌CRF患者的證型分布進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單證出現(xiàn)頻次最高的為痰濕(19.5%)，其中排名第4位的血瘀亦高達(dá)12.9%；且以多證相兼為特征的中晚期肺癌患者常含有痰濕或血瘀的證型[36]。賈文魁等[37]亦探討了從“瘀”論治CRF的理論基礎(chǔ)及可行性，反映了“化瘀”也是CRF中醫(yī)辨治的重要內(nèi)容。

4 兼顧微觀辨治是CRF中醫(yī)辨治的補(bǔ)充和發(fā)展

宏觀辨治奠定了CRF中醫(yī)辨治的核心內(nèi)容，但其認(rèn)識僅停留在癥狀、體征上，對病理生理機(jī)制缺少更深刻的認(rèn)識[10]。且CRF與中醫(yī)有關(guān)“虛勞”的論述并不完全相同，一般來講，虛勞是多種慢性病發(fā)展至晚期的一大類病癥，并非只有癌癥本身。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CRF研究的深入，不同癌種、不同治療方式及不同病理階段所導(dǎo)致疲乏的分子機(jī)制也是不同的，論治需要考慮不同情況下CRF發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制。正好比分子靶向治療和免疫療法均可引起以甲狀腺激素為代表的內(nèi)分泌功能異常，而這一指標(biāo)又常與疲乏的程度密切相關(guān)，針對改善內(nèi)分泌失衡的中醫(yī)辨治為精準(zhǔn)治療背景下CRF的中醫(yī)應(yīng)用提供了可能[38-39]。因此，中醫(yī)微觀辨治要求將現(xiàn)代科技成果應(yīng)用于指導(dǎo)中醫(yī)辨證，在臨床實(shí)踐中納入細(xì)胞、分子等特征作為辨治的要素，辨析不同指標(biāo)特征背后的中醫(yī)意義[11]。這一方面增加了中醫(yī)辨證的科學(xué)性，同時(shí)提高了宏觀辨證的可信度。有學(xué)者指出，微觀辨治涵蓋了中醫(yī)辨證和西醫(yī)診斷的多重屬性，是中醫(yī)宏觀辨證的補(bǔ)充和發(fā)展[40]。

目前已經(jīng)有部分中醫(yī)開始嘗試在CRF的中醫(yī)辨治中納入微觀辨治的內(nèi)容，雖然證據(jù)級別有限，但示范意義較大。如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明炎癥介質(zhì)可能參與CRF及癌癥相關(guān)癥狀的發(fā)病機(jī)制，炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α-308G/A、白細(xì)胞介素-6-174G/C、白細(xì)胞介素-1β-51C/T位點(diǎn)基因多態(tài)性與CRF的發(fā)生密切相關(guān)[41-42]。馬慧利等[43]采用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)胃癌伴疲乏的患者體內(nèi)白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1等細(xì)胞因子的基因表達(dá)明顯上調(diào)。劉蓮芳[44]等基于中醫(yī)腎與“下丘腦-垂體-靶腺軸”、炎癥介質(zhì)、CRF之間的分子關(guān)系，論述了從腎論治CRF的可行性，其機(jī)制與靶向“下丘腦-垂體-靶腺軸”、炎癥介質(zhì)等有關(guān)。貧血是另一種與CRF密切相關(guān)的以分子水平異常為表現(xiàn)的并發(fā)癥，其血紅蛋白水平與疲乏的發(fā)生率和疲乏的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[45]。中醫(yī)治療貧血多從健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血的角度調(diào)理，林麗珠、陳信義2位教授分別用健脾生髓膏、復(fù)方阿膠漿治療癌癥患者的貧血，發(fā)現(xiàn)其均有明顯的改善CRF的臨床療效，從臨床試驗(yàn)的角度驗(yàn)證了基于貧血辨治CRF的有效性[25，46]。血液高凝狀態(tài)是腫瘤患者的重要特征，在指標(biāo)上表現(xiàn)為D2聚體及凝血時(shí)間的異常，從理論上論述了血液高凝狀態(tài)可能導(dǎo)致心、腦臟器的缺血缺氧而引起CRF[47-48]。腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)與生命質(zhì)量、生存期，惡性程度正相關(guān)，這一點(diǎn)與CRF相似，且抗凝療法顯示了改善腫瘤患者生命質(zhì)量的效果，間接驗(yàn)證了改善血液高凝狀態(tài)是CRF治療的另一方向[49-50]。針對引起CRF的治療來說，殷東風(fēng)認(rèn)為化療藥物總傷脾胃，對機(jī)體的影響總屬中醫(yī)“毒”的范疇,當(dāng)采用防護(hù)模式以扶正為主；林洪生教授認(rèn)為放射治療較多表現(xiàn)為溫?zé)嵩餆嶂皞胺挝戈幏?，均試圖從中醫(yī)的角度對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方式所造成的微觀特征進(jìn)行病機(jī)解釋[51-52]。

病理生理機(jī)制是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對微觀病變特征的揭示，這種微觀表現(xiàn)也是疾病特征的一部分，不應(yīng)排除在中醫(yī)辨治的內(nèi)容之外。就好比宏觀的腹瀉在中醫(yī)病機(jī)上有脾虛、腎虛、濕盛的不同，微觀的貧血也應(yīng)有脾虛、腎虛、精虧的差異。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CRF病理機(jī)制研究的深入及中醫(yī)現(xiàn)代化的發(fā)展，相信越來越多的機(jī)制背后會(huì)有更豐富的中醫(yī)學(xué)內(nèi)容。這一辨治內(nèi)容使得對CRF病機(jī)的認(rèn)識更加精準(zhǔn)，不僅有助于提高臨床療效，也為CRF臨床療效的評價(jià)提供了思路。需要指出的是，微觀辨證只是宏觀疾病整體特征的部分縮影，而不是疾病宏觀辨證的內(nèi)在本質(zhì)，臨床實(shí)踐中需要綜合考量多種因素，動(dòng)態(tài)、綜合地分析、辨別機(jī)體的證才能不違背中醫(yī)辨治核心的整體原則[14]。

5 小結(jié)

中醫(yī)辨治CRF具有豐富的理論和適宜的診療技術(shù)，中醫(yī)的整體觀念和辨證論治理念也尤為契合CRF影響因素復(fù)雜多變的病理特點(diǎn)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化治療的需求。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子水平的差異成為疾病特征的重要內(nèi)容。傳統(tǒng)的中醫(yī)辨治更多地體現(xiàn)在宏觀辨治層面，對CRF的微觀特征尚未涉及；微觀特征在很大程度上也是疾病特征的反映，對指導(dǎo)我們制定治療原則，評價(jià)治療效果的作用不可忽視。雖然我們目前仍無法用中醫(yī)完善地解釋微觀辨證的全部內(nèi)容，但現(xiàn)有的一些證據(jù)已經(jīng)提示我們在CRF的中醫(yī)辨治中納入微觀辨治的可行性及有效性。隨著中醫(yī)現(xiàn)代化的發(fā)展，其背后的中醫(yī)意義必將得到更深刻的詮釋。因此，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，立足宏觀辨治的同時(shí)兼顧微觀辨治是中醫(yī)管理CRF的最有效的辨治方式，其架起了中西醫(yī)結(jié)合的橋梁，有助于實(shí)現(xiàn)中醫(yī)的客觀化和規(guī)范化，有助于臨床認(rèn)識水平和療效的提高。