慢性冠脈綜合征不完全血運重建后氣虛血瘀證研究進(jìn)展*

劉金紅，李 易△，駱始華，趙 敏

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650000；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650000)

冠心病(coronary heart disease CHD)是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或者閉塞導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病[1]。既往把冠心病統(tǒng)分為慢性冠脈疾病(chronic coronary artery disease，CAD)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)。一般認(rèn)為CAD的斑塊處于穩(wěn)定的，隨著對冠心病研究的深入，發(fā)現(xiàn)所謂的“穩(wěn)定狀態(tài)”只是暫時的、相對的，在斑塊破裂、斑塊侵蝕等病理改變下仍可能發(fā)生急性冠脈血栓事件。同時，即使是無癥狀患者也同樣存在嚴(yán)重風(fēng)險。因此，2019年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布(european society of cardiology，ESC)[2]發(fā)布了《2019年ESC慢性冠狀動脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)診斷和診療指南》簡稱《2019年CCS指南》。提出了“慢性冠脈綜合征”的概念。為冠心病的診療提供了指導(dǎo)。

1 慢性冠脈綜合征概述

冠心病是慢性非傳染性疾病之一，具有高發(fā)病率和高致死率的特點。隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，冠心病的發(fā)病率及患病率與日俱增。據(jù)統(tǒng)計，我國心血管的患病人數(shù)高達(dá)2.9億人，而冠心病患者占1100萬。根據(jù)世界銀行的估計，在未來十年事件里，我國冠心病的患病人數(shù)將會翻一番，達(dá)到2263萬[3]。冠心病高發(fā)病率、高死亡率給我國醫(yī)療事業(yè)帶來極大挑戰(zhàn)，降低患病率及減少心血管事件的發(fā)生迫在眉睫。目前，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，心臟介入術(shù)得以普及，研究表明[4]，2009年我國冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)的總例數(shù)為228380例，到2018年增長到915256例，PCI的迅速發(fā)展為單純的藥物治療起到了保駕護(hù)航的作用。盡管心臟介入術(shù)的迅速發(fā)展，但PCI術(shù)后臨床癥狀復(fù)發(fā)和主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生仍然難以避免，而功能性血管的是否開通起關(guān)鍵作用。因此，平衡結(jié)構(gòu)性治療和功能性治療是減少冠心病PCI術(shù)后臨床癥狀和MACE發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 CCS血運重建策略

PCI分為完全血運重建(complete revascularization CR)和不完全血運重建(incomplete revascularization IR)。完全血運重建是指對>50%狹窄的所有直徑>1.5 mm的病變血管均進(jìn)行旁路移植，可以達(dá)到緩解心絞痛發(fā)作、提高生活質(zhì)量和延長壽命的三重治療目的。除完全血運重建外，即為部分血運重建。部分血運重建是對引起臨床心絞痛的“犯罪”血管或者供血大范圍心肌的嚴(yán)重病變行血管再通。

無論采取何種介入手段，心因死亡和全因死亡等結(jié)局事件的發(fā)生在PCI術(shù)后倍受關(guān)注，對慢性冠脈綜合征行CR或IR需從患者基礎(chǔ)情況、遠(yuǎn)期預(yù)后及終點事件出發(fā)。根據(jù)《2018年血運重建指南》[5]指出，對于左主干或者多支血管病變患者，在血運重建前應(yīng)行SYNTAX評分，且無論評分多少，均推薦CABG(I，A)。多項研究也表明，對于多支血管、復(fù)雜血管病變患者行完全血運重建能改善預(yù)后，減少臨床終點事件的發(fā)生。然而，結(jié)合現(xiàn)代老年冠心病患者多伴有高血壓、高血脂、糖尿病等多種高危因素，病變血管呈多支血管病變、彌漫性病變、嚴(yán)重血管迂曲、局灶性鈣化等多種形式，患者自身經(jīng)濟(jì)承受能力以及完全再血管化增加了手術(shù)的時間和造影劑的使用量，增加了對比劑腎病的風(fēng)險。但對CR或IR仍存在爭議。Jiehui Li等[6]研究286名冠心病患者，將其分為完全血運重建、不完全血運重建和非血運重建3組，通過心肌灌注顯像(MPI)評估心肌缺血程度，結(jié)果表明，當(dāng)心肌缺血超過10%時，完全血運重建對冠心病患者預(yù)后較好。Seabra等[7]比較完全血運重建與不完全血運重建的研究表明，完全血運重建對遠(yuǎn)期預(yù)后有益，不完全血運重建與心肌梗死、再次PCI、死亡率的升高有關(guān)。文獻(xiàn)表明[8]，比較CR與IR對15046名多支血管病變的影響，對4545名行IR，其余行CR，結(jié)果表明IR與更高的死亡、心肌梗死風(fēng)險相關(guān)。一項納入38篇文獻(xiàn)[9]，156240名患者的薈萃分析指出，與不完全血運重建相比較，完全血運重建能降低死亡率及主要不良事件的發(fā)生率。高國峰等[10]通過回顧性研究10724名冠心病PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后，通過殘余SYNTAX評分評估完全血運重建和不完全血運重建后30個月臨床終點事件的發(fā)生率指出：rSS>9的患者占15.5%，提示不完全血運重建30個月臨床終點事件的發(fā)生率更高，預(yù)后差。Nikolsky等[11]研究658例穩(wěn)定性冠心病合并糖尿病患者，其中有352例(53.5%)伴有多支血管病變，對多支血管病變的94例(26.7%)行完全血運重建，而258例(73.7%)行不完全血運重建。分析2組不同血運重建策略對多支血管病變患者5年生存率的差異，結(jié)果表明前者生存率為94.5%，而后者為83%，兩者間具有明顯差異性。Armstrong，E.J.等[12]通過對4332例患者行不完全血運重建，1月后567例發(fā)生主要不良心血管事件，與完全血運重建相比，死亡率增加了19%。不完全血運重建患者術(shù)后心肌梗死的風(fēng)險增加了37%。徐肖磊等[13]比較CR和IR對多支血管病變患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn)，CR組心因死亡率、非致死性心機梗死等不良心血管事件的發(fā)生率較IR組低。Harada，M等[14]研究322名老年多血管CAD患者，其中主要終點為主要不良心血管事件([MACE]：全因死亡、心肌梗死和卒中)，CR治療165例(51.2%)，不完全血運重建157例(48.8%)。結(jié)果44例(13.7%)患者發(fā)生MACE。因此，CR組的MACE發(fā)生率明顯低于IR組(7.4% vs 21.1%，P<0.001)。郭永和等[15]通過回顧性分析方法研究不完全血運重建對老年冠狀動脈多支病變患者預(yù)后的影響進(jìn)行研究，以主要不良心血管事件(MACE)、死亡率發(fā)生情況作為終點事件，結(jié)果表明老年多支血管病變患者遠(yuǎn)期預(yù)后與完全血運重建與否無關(guān)。

3 原因、治療方法

不完全血運重建后心血管事件的發(fā)生是多因素介導(dǎo)的，目前研究表明[16]，對不完全血運重建后心血管事件的復(fù)發(fā)，主要認(rèn)為與心肌微循環(huán)障礙相關(guān)。PCI術(shù)后心肌微循環(huán)障礙的原因尚未清楚，目前認(rèn)為主要原因有：(1)球囊擴(kuò)張或支架置入后易損斑塊或者微血栓脫落形成微栓塞。(2)PCI術(shù)中支架對血管壁的牽張作用，使得血管內(nèi)皮分泌功能失調(diào)，一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET-1)平衡失調(diào)，打破了正常的血管舒縮功能。(3)內(nèi)皮受損致炎癥反應(yīng)及血管開通后的再灌注損傷相關(guān)。另有研究表明心血管事件的再發(fā)與支架內(nèi)動脈粥樣硬化(in-stent neoatherosclerosis，ISNA)有關(guān)，而局部內(nèi)皮剪切力(endothelial shear stress，ESS)在這過程中發(fā)揮重要作用。

在治療上，冠心病不完全血運重建后支架內(nèi)再狹窄的治療方式很多。主要包括以下幾種主要方法：(1)單純球囊擴(kuò)張：單純球囊擴(kuò)張操作相對簡單，對簡單病變療效好，但對復(fù)雜病變的療效性卻差。Ko等[17]研究表明在復(fù)雜、彌漫性病變中，單純球囊擴(kuò)張并非首選。(2)球囊切割：球囊切割術(shù)中風(fēng)險相對小，但其安全性有待研究。Park，S.J等[18]通過一項納入252名再狹窄患者，研究球囊擴(kuò)張與球囊成形術(shù)對藥物洗脫支架再狹窄和金屬裸支架再狹窄的作用，研究表明，無論是藥物洗脫支架再狹窄和金屬裸支架再狹窄，球囊切割與高風(fēng)險心肌梗死相關(guān)。(3)冠狀動脈內(nèi)放射治療：冠脈內(nèi)放射治療可抑制內(nèi)皮細(xì)胞過度增生，但其療效優(yōu)于球囊擴(kuò)張，Seabra，G.R 等通過一項納入12例冠心病患者的患者，對其進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)放射治療，同時聯(lián)合雙抗治療，隨訪患者是否發(fā)生死亡(全因和心血管)、非致死性心肌梗死(MI)、血管重建術(shù)、支架血栓形成和血管造影再狹窄等事件。結(jié)果表明在這一小群患者中，冠狀動脈內(nèi)近距離放射治療彌漫性ISR被證明是安全有效的，沒有與冠狀動脈內(nèi)放射相關(guān)的晚期不良事件。但因為該治療方法對操作、儀器的特殊要求限制了該治療手段的普及。(4)支架再植入：支架再植入是解決再狹窄的有效方法，但植入過程中的損傷仍無法避免。Fernando Alfonso等[19]指出藥物抵抗可能是再狹窄的原因之一，相關(guān)研究表明，針對藥物抵抗，轉(zhuǎn)換植入藥物洗脫支架可獲益。但是，支架對血管壁的牽張作用導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌功能失調(diào)的問題仍然難以避免。(5)藥物球囊：藥物球囊對再狹窄的短期療效明確，但其遠(yuǎn)期需要進(jìn)一步研究。Alfonso，F(xiàn)等[20]研究藥物球囊的作用發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞增生是支架內(nèi)狹窄的重要因素，即使再次支架植入，仍存在同樣風(fēng)險，但藥物球囊對支架內(nèi)再狹窄有效。研究表明藥物球囊療效優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張。目前，相關(guān)文獻(xiàn)已報道這些這些治療手段有一定獲益，但無論是選擇哪種方法，都存在其局限性。揭露了單純西醫(yī)治療的弊端。而祖國醫(yī)學(xué)對冠心病的認(rèn)識淵源流長。從古至今，先輩們從標(biāo)本虛實入手，探討了胸痹的病因、病機及治療，為后世總結(jié)了寶貴的經(jīng)驗。

4 CCS行IR后氣虛血瘀證的認(rèn)識及治療

在中醫(yī)學(xué)中并無“慢性冠脈綜合征”和“血運重建”的說法，但結(jié)合患者PCI術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床癥狀，當(dāng)歸屬“胸痹心痛病”范疇。其病機屬本虛標(biāo)實。本虛乃系患者老年，臟腑功能虧虛，心氣不足。正如《素問·陰陽應(yīng)象大輪》中指出：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”。心氣是血液運行的動力，心氣充足，推動血液流動全身，濡養(yǎng)臟腑。反之，心氣虧虛，氣虛則血行不暢，瘀血內(nèi)停，心脈失養(yǎng)，則為“不通則痛”和“不榮則痛”。此外，隨著對冠心病與經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)研究的深入，“絡(luò)病學(xué)說”在冠心病病程中的地位得以提升。吳以嶺[21]指出“孫脈”與“微血管”解剖結(jié)構(gòu)存在相似性，同時其功能也具有同一性，都具有參與物質(zhì)代謝的功能。因此提出“孫絡(luò)-微血管”的概念。認(rèn)為PCI是有創(chuàng)操作，可“傷氣、耗血”，血運重建后血管超微結(jié)構(gòu)受損，因而影響心肌微循環(huán)。李世林[22]研究冠心病PCI術(shù)后中醫(yī)證候的演變規(guī)律發(fā)現(xiàn)，術(shù)后病機為本虛標(biāo)實，本虛以氣虛為主，實證以瘀血為要。任慶勇等[23]對冠心病PCI術(shù)后的中醫(yī)病機研究發(fā)現(xiàn)，血瘀、氣虛是PCI術(shù)后的主要病機之一。薈萃分析表明，氣虛血瘀證貫穿冠心病術(shù)前、術(shù)后，但術(shù)后虛證更明顯[24]。孟偉等[25]研究郭維琴辨治冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄經(jīng)驗指出，氣虛血瘀是冠心病PCI術(shù)后的重要病機。Xi，R.X 等[26]評價PCI術(shù)后冠心病(CHD)患者中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的效度、信度和臨床適用性，以符合標(biāo)準(zhǔn)的1050名患者作為研究對象來評價中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)的有效性，結(jié)果表明，氣虛證的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性似然比、ROC曲線下面積、觀察符合率、Kappa值、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為96.42%、95.34%、96.00%、20.70、0.957、99.52%、0.990、97.02%、94.42%。孫春霞等[27]通過對冠心病PCI術(shù)后中醫(yī)證候研究表明，心血瘀滯證在臨床癥狀復(fù)發(fā)中扮演重要角色。張辰浩等[28]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，801名冠心病PCI術(shù)后患者中，氣虛血瘀證占37.20%。駱始華等[29]研究冠心病PCI術(shù)后6月患者的中醫(yī)證型分布發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后中醫(yī)單證型分布以瘀血證、氣虛證為主，復(fù)合證型以氣虛血瘀證最常見。

治療上，益氣活血法是冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證的治法。郭素芬等[30]研究益氣活血法對冠心病PCI術(shù)后的臨床療效指出，益氣活血法對冠心病PCI術(shù)后具有減少心絞痛和心血管事件發(fā)生次數(shù)的療效，同時對血液流變學(xué)及脂質(zhì)代謝有改善作用。張立國[31]研究指出益氣活血法對冠心病介入術(shù)后患者的心肌具有保護(hù)作用。黃國強等[32]探討益氣化瘀湯對冠心病冠脈介入后氣虛血瘀證患者的臨床療效，指出益氣化瘀湯能改善氣虛血瘀證癥狀積分，降低主要不良心血管事件的發(fā)生率。孟莉等[33]研究益氣活血法對冠心病合并2型糖尿病PCI術(shù)后患者的作用，將100名冠心病合并2型糖尿病PCI術(shù)后氣虛血瘀證患者隨機分為對照組和治療組，后者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加上益氣活血類中藥，比較2組之間的心血管事件的發(fā)生差異，結(jié)果表明益氣活血中藥能明顯改善冠心病合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后氣虛血瘀證的癥狀及預(yù)后。Li，J等[34]觀察益氣活血類中成藥對冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證的療效，將100名患者分為對照組和治療組，治療組在冠心病常規(guī)二級預(yù)防基礎(chǔ)上加用中成藥，以臨床癥狀及中醫(yī)證候作為評價指標(biāo)，結(jié)果指出，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

5 小結(jié)

慢性冠脈綜合征具有高患病率及高死亡率，其臨床癥狀易反復(fù)發(fā)作，易導(dǎo)致患者多次住院等嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。對于復(fù)雜、多支血管病變患者，盡管不完全血運重建使血管得以開通，但血運重建后仍存在代謝障礙的問題。因此，達(dá)到血運重建和代謝重建的雙重目標(biāo)是減少臨床癥狀和MACE發(fā)生的關(guān)鍵，但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在開通病變血管后，仍存在微循環(huán)障礙的問題。而中醫(yī)治療具有多靶點、多途徑、雙向性調(diào)節(jié)等作用，從整體出發(fā)，著重于冠心病發(fā)病的“本”、“標(biāo)”和“絡(luò)脈”入手，從微觀世界出發(fā)，在介入術(shù)治療基礎(chǔ)上彌補了微循環(huán)障礙的問題。但缺乏CCS行IR后氣虛血瘀證的大樣本數(shù)據(jù)，仍需要不斷去探索，以達(dá)到“血運重建”和“代謝重建”雙重治療目標(biāo)。