非侵入性腦刺激治療腦卒中后認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

張 瑞 武 亮 胡安明 蔡虹菲 武晟竹

作者單位：1.天津體育學(xué)院 301617 2.北京小湯山醫(yī)院 102211 3.北京天壇醫(yī)院 100070

腦卒中后認(rèn)知障礙(Post stroke cognitive disability，PSCI)是指腦卒中后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)一種或多種認(rèn)知功能障礙的一系列綜合征，主要是基于患者的影像學(xué)表現(xiàn)、癥狀學(xué)表現(xiàn)及神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)評(píng)定進(jìn)行診斷[1]。PSCI增加了疾病負(fù)擔(dān)，且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前，PSCI主要通過藥物或康復(fù)訓(xùn)練治療，但治療效果并不理想。非侵入性腦刺激技術(shù)是一種利用無創(chuàng)方法作用于人腦，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)來改善神經(jīng)系統(tǒng)功能和患者生活質(zhì)量的技術(shù)。其中，重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是NIBS的代表性技術(shù)，對(duì)認(rèn)知功能的恢復(fù)有一定的療效，具有較好的應(yīng)用前景。本文就rTMS和tDCS的作用機(jī)制以及PSCI治療的臨床應(yīng)用展開論述，以期為今后的臨床研究和應(yīng)用提供參考。

1. rTMS

1.1 rTMS概述 經(jīng)顱磁刺激的工作原理是基于一種磁感應(yīng)原理，rTMS可以觸發(fā)連續(xù)性刺激，其中低頻刺激(≤1Hz)可以降低皮層興奮性，高頻刺激(>1Hz)可以增加皮層興奮性。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，rTMS可以通過刺激相應(yīng)功能區(qū)改善血流量，并調(diào)節(jié)各種生長(zhǎng)因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等的分泌，促進(jìn)卒中后神經(jīng)元的可塑性和功能恢復(fù)；也可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放，保護(hù)神經(jīng)，以及調(diào)節(jié)認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)通路的連接等[2]。

1.2 rTMS治療PSCI的臨床應(yīng)用

1.2.1 rTMS的刺激部位：認(rèn)知障礙的出現(xiàn)與卒中后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式不正常的功能連接有關(guān)[3]。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，并且在中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中起著重要作用，控制著注意力和工作記憶等高級(jí)認(rèn)知功能[4,5]。因而，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)是大多數(shù)rTMS的治療部位，尤其是作為優(yōu)勢(shì)側(cè)的左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。尹明宇等[6]使用rTMS刺激患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)后，患者的整體認(rèn)知、執(zhí)行力及日?；顒?dòng)能力均得到顯著提高。而作為非優(yōu)勢(shì)側(cè)的右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)在認(rèn)知控制和情緒調(diào)節(jié)方面也具有重要意義[7,8]。徐敬斌[9]研究發(fā)現(xiàn)高血壓腦出血患者右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)經(jīng)rTMS治療后，認(rèn)知功能也得以改善。除背外側(cè)前額葉皮質(zhì)外，還有一些重要功能區(qū)可作為治療認(rèn)知障礙的潛在靶點(diǎn)。后頂葉皮層(PPC)在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中起著重要作用，被認(rèn)為與視覺空間感知和注意力有關(guān)，工作記憶功能也參與其中，尤其對(duì)視覺工作記憶產(chǎn)生積極影響[10,11]。推測(cè)其可能的機(jī)制是直接促進(jìn)工作記憶，或者是由于增強(qiáng)了注意加工而產(chǎn)生次級(jí)效應(yīng)?；诖?，后頂葉皮層區(qū)的刺激可能是一種有希望同時(shí)提高注意和工作記憶的方式。小腦也參與了認(rèn)知的過程[12]。小腦刺激可以改善空間記憶，其機(jī)制可能與影響了前額葉-海馬在空間工作記憶中的相互作用有關(guān)[13]。此外，有學(xué)者認(rèn)為感覺皮層在工作記憶中也發(fā)揮重要作用[14]。但目前除背外側(cè)前額葉皮質(zhì)外其他部位的rTMS治療仍需大量研究。另有一項(xiàng)最新的研究顯示[15]，在事件相關(guān)電位的指導(dǎo)下選擇相應(yīng)的刺激部位對(duì)改善患者的認(rèn)知功能具有重要意義，即根據(jù)不同波的異常確定相應(yīng)異常腦功能區(qū)，從而進(jìn)行更有針對(duì)性的刺激。

1.2.2 rTMS的刺激頻率：目前各研究在選擇刺激頻率時(shí)通常有兩個(gè)理論依據(jù)。一是選擇不同頻率來改變認(rèn)知相關(guān)腦功能區(qū)的興奮性。多采取高頻rTMS刺激，通過興奮左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)提高其功能來治療認(rèn)知障礙，對(duì)改善認(rèn)知各項(xiàng)功能都有較好作用，得到廣泛認(rèn)可。也有低頻刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)低頻刺激也能提高患者的認(rèn)知功能，且與高頻組的治療效果相比并無明顯差異[16]。這一結(jié)果的出現(xiàn)與Cao等[17]的討論一致，不管是興奮性或抑制性刺激可能都可以通過刺激腦功能區(qū)來改善功能。另一種理論依據(jù)是目前普遍應(yīng)用的大腦半球間不平衡模型。該模型假設(shè)，中風(fēng)后由于損傷通過胼胝體路徑緩解了半球間的抑制，引起半球間信號(hào)不平衡，導(dǎo)致該側(cè)活動(dòng)或興奮減少，對(duì)側(cè)活動(dòng)或興奮增加。因此，高頻rTMS通常用于提高患側(cè)腦區(qū)的興奮，低頻rTMS用于降低健康側(cè)的興奮。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，王世雁等[18]分別給予健側(cè)1Hz、患側(cè)10Hz的rTMS治療，用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知量表評(píng)價(jià)治療效果，結(jié)果表明高頻與低頻均能改善認(rèn)知功能，但兩組之間療效比較并無顯著差異。考慮低頻rTMS和高頻rTMS治療的療效相當(dāng)，但此研究未考慮優(yōu)勢(shì)側(cè)腦功能區(qū)的影響，只區(qū)分健患側(cè)的rTMS治療可能混淆了治療效果間的對(duì)比結(jié)果。目前對(duì)rTMS治療頻率的選擇在PSCI中的應(yīng)用仍有不同的研究結(jié)果，未來仍需進(jìn)一步探討。

1.2.3 rTMS聯(lián)合其他康復(fù)治療技術(shù)：rTMS常與認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合，以提高認(rèn)知能力。將rTMS與針刺、高壓氧等療法相結(jié)合，患者的認(rèn)知功能、精神活動(dòng)和生活質(zhì)量也都有明顯的提高[19,20]。最新一項(xiàng)動(dòng)物研究[21]開辟了一種新型的經(jīng)顱調(diào)控技術(shù)，即利用超聲和磁場(chǎng)相結(jié)合的經(jīng)顱磁聲電刺激，該刺激能顯著提高小鼠的認(rèn)知能力，且改善效果優(yōu)于單超聲刺激。但基于經(jīng)顱磁刺激與經(jīng)顱磁聲電刺激的基本原理存在差異，該新型技術(shù)的臨床可行性還有待考量。

2. tDCS

2.1 tDCS概述 tDCS是直接使用電極將直流電透過顱骨，與經(jīng)顱磁的閾上刺激不同的是，它不直接產(chǎn)生動(dòng)作電位，而是通過閾下刺激對(duì)神經(jīng)元的靜息電位進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改變其興奮狀態(tài)，所以tDCS安全性相對(duì)較高。其中，電極的陽極易化神經(jīng)元興奮，陰極抑制神經(jīng)元興奮[22]。普遍認(rèn)為促進(jìn)功能恢復(fù)的tDCS可以改善大腦血流、影響突觸可塑性、調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接等。此外，tDCS具有遠(yuǎn)隔效應(yīng)，不僅能夠改變刺激部位相應(yīng)腦功能區(qū)的活動(dòng)，還可以調(diào)節(jié)與刺激部位功能相關(guān)區(qū)域的腦功能活動(dòng)及連接性[23]。

2.2 tDCS治療PSCI的臨床應(yīng)用

2.2.1 tDCS的刺激參數(shù)：針對(duì)腦卒中后產(chǎn)生的認(rèn)知障礙，專家共識(shí)[24]推薦使用1～2mA的持續(xù)電流，每天1次，每次20min，每周5次，持續(xù)治療2～4周。tDCS電極的放置常見的有三種方法：陽極tDCS、陰極tDCS、雙半球tDCS。根據(jù)卒中后半球間的不平衡，一般將陽極置于患側(cè)，陰極置于健側(cè)。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，還不明確一種形式的tDCS是否優(yōu)于另一種形式的tDCS。其中，陽極tDCS是促進(jìn)卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的一種公認(rèn)安全有效的方法，在改善注意力、記憶力、執(zhí)行功能、空間忽略等部分認(rèn)知功能方面都有較好的效果[25]。但也有研究結(jié)果顯示陰極tDCS似乎更有優(yōu)勢(shì)，特別是在卒中早期恢復(fù)中的應(yīng)用[26]。

2.2.2 tDCS的刺激部位：就刺激部位而言，tDCS經(jīng)常使用的靶點(diǎn)也是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。將陽極置于背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，陰極放置在對(duì)側(cè)眶上區(qū)域，可以改善患者的注意力、圖形記憶、邏輯推理、反應(yīng)能力和日常生活能力等[25]。相較于整體認(rèn)知功能而言，單一部分認(rèn)知功能的研究較少。tDCS可以調(diào)節(jié)注意力，不同刺激部位可以影響注意加工的不同方面。如背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的刺激可以增強(qiáng)持續(xù)注意力和注意力轉(zhuǎn)換(例如在長(zhǎng)途駕駛時(shí)保持警惕以及適應(yīng)變化的能力)；后頂葉皮層區(qū)刺激可調(diào)節(jié)集中注意力，下額葉皮層和后頂葉皮層區(qū)刺激還可以調(diào)節(jié)選擇性注意(如閱讀時(shí)忽略其他刺激)等[10]。除了影響注意力外，后頂葉皮層還與空間知覺和視覺空間有關(guān)，故常利用tDCS來治療卒中后的單側(cè)忽略。甄巧霞等[27]的研究將陽極電極置于患側(cè)后頂葉皮層，陰極電極置于健側(cè)后頂葉皮層，干預(yù)4周后患者在二等分線段、劃消測(cè)驗(yàn)、凱瑟琳-波哥量表的評(píng)分中均有顯著性改善。此外，顳葉的tDCS對(duì)記憶功能有一定的改善作用，也可以作為PSCI患者的一種治療方式。

2.2.3 tDCS聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練：tDCS是一種較簡(jiǎn)單的干預(yù)措施，因此需要與一些常規(guī)認(rèn)知治療相結(jié)合以達(dá)到足夠的神經(jīng)可塑性，可在訓(xùn)練前或訓(xùn)練期間使用，以顯示出最佳的治療效果。Liu等人[28]的研究已經(jīng)證明在進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練期間同時(shí)給予tDCS治療可以提高整體認(rèn)知功能。最新的一項(xiàng)研究結(jié)果也表明，在進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練的同時(shí)進(jìn)行tDCS刺激，比二者分開治療更有優(yōu)勢(shì)，能夠更好地提高認(rèn)知功能[29]。

3. rTMS與tDCS聯(lián)合治療PSCI

認(rèn)知功能歸因于大腦區(qū)域的動(dòng)態(tài)相互作用，而不是單個(gè)大腦區(qū)域的功能，前額葉、顳葉、丘腦、腦干等均參與對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)。大腦功能因卒中受損后，rTMS與tDCS可經(jīng)顱調(diào)節(jié)腦區(qū)及其參與腦網(wǎng)絡(luò)的興奮性，以增強(qiáng)某些認(rèn)知領(lǐng)域。傳統(tǒng)上的腦刺激是應(yīng)用于單個(gè)目標(biāo)腦區(qū)，而大腦區(qū)域是相互聯(lián)系的。因此，使用多靶點(diǎn)腦刺激來促進(jìn)認(rèn)知功能的重建是一種可行的辦法，可以在不同腦功能區(qū)進(jìn)行rTMS或tDCS的順序刺激，也可以同時(shí)應(yīng)用rTMS與tDCS的聯(lián)合刺激。此外，聯(lián)合治療的可行性已在腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中被證實(shí)。Gong等[30]的研究表明1Hz rTMS聯(lián)合陽極tDCS的刺激方案可以提高亞急性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。Cho等[31]的研究在雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(M1)上同時(shí)使用rTMS和tDCS的聯(lián)合刺激模式，即在患側(cè)M1施加10Hz rTMS，同時(shí)在對(duì)側(cè)M1上施加2mA的陰極tDCS，單純刺激組在無tDCS的情況下進(jìn)行rTMS治療，結(jié)果表明聯(lián)合刺激組的Fugl-Meyer評(píng)分變化明顯好于單純刺激組，證明了rTMS和tDCS的聯(lián)合刺激治療亞急性腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能是安全的，且效果優(yōu)于單刺激。而rTMS和tDCS的聯(lián)合刺激在認(rèn)知功能方面的應(yīng)用仍缺乏研究。黃翠英[32]給予腦卒中后記憶功能障礙患者rTMS和tDCS的同時(shí)刺激后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合刺激的方式可以改善患者記憶功能，并且聯(lián)合刺激與單磁刺激相較，在延遲記憶、P300潛伏期上改善效果更顯著。因此，rTMS與tDCS的聯(lián)合刺激可能會(huì)導(dǎo)致相加甚至超相加的效應(yīng)，可以在更大程度上增強(qiáng)認(rèn)知功能的改善效果，值得進(jìn)一步研究。

rTMS與tDCS聯(lián)合治療產(chǎn)生更佳治療效果的原因可能與磁和電同時(shí)應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生相互影響有關(guān)，tDCS可以增強(qiáng)磁刺激的效果[33]。但目前更多的解釋是基于大腦半球間的不平衡模型，rTMS與tDCS通過同時(shí)調(diào)控雙側(cè)大腦半球的興奮性以達(dá)到更好的治療效果。目前的研究表明該模型可能過于簡(jiǎn)化，并且尚不清楚該大腦半球間失衡模型是否適用于認(rèn)知功能的康復(fù)。Duecker[34]提出了一個(gè)注意力控制的混合模型，可以在背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)的頂葉區(qū)域內(nèi)檢測(cè)到半球間不平衡，但不能在該網(wǎng)絡(luò)的額葉區(qū)域內(nèi)檢測(cè)到。這個(gè)模型告訴我們，刺激背后的原理可能超越了抑制過度興奮半球和促進(jìn)低興奮半球的理論。基于此，今后利用rTMS與tDCS治療PSCI時(shí)，在刺激部位、刺激頻率等方面都可能存在新的選擇。

綜上所述，rTMS與tDCS作為非侵入性腦刺激的代表性技術(shù)，在治療PSCI方面確有顯著作用。但無論是刺激部位、刺激參數(shù)還是刺激原理方面都尚未達(dá)成共識(shí)，未來迫切需要廣泛樣本、高質(zhì)量的研究來尋找最佳效果的治療方案。隨著各項(xiàng)評(píng)估、治療技術(shù)的成熟，rTMS與tDCS同其他技術(shù)聯(lián)合干預(yù)的選擇也是臨床需要考量的方面，尤其是rTMS與tDCS的聯(lián)合治療；除此之外，更加精確化的刺激也是未來臨床治療的一大趨勢(shì)。非侵入性腦刺激還包含除rTMS與tDCS外的多項(xiàng)技術(shù)，未來仍需進(jìn)一步努力為非侵入性腦刺激技術(shù)治療PSCI提供更權(quán)威的依據(jù)。