心肝綜合征研究進(jìn)展探討

王國(guó)林 袁文君

作者單位：蘭州市第一人民醫(yī)院 730000

心力衰竭是臨床常見(jiàn)的復(fù)雜綜合征，心衰患者血流動(dòng)力異常時(shí)，最容易影響到肝臟和腎臟這兩個(gè)臟器。目前對(duì)心力衰竭引起的腎損害研究較多[1]，而對(duì)心力衰竭引起的肝功能異常的研究還不是很多。對(duì)于心力衰竭合并的肝功能異常，目前學(xué)術(shù)界提出一個(gè)較新的概念——心肝綜合征(cardiohepatic syndrome，CHS)。越來(lái)越多的證據(jù)表明急性和慢性心力衰竭出現(xiàn)時(shí)，肝臟特異性標(biāo)記物出現(xiàn)異常，這些病理?yè)p害多不是肝臟原發(fā)疾病的損害，而主要是心衰引起肝臟缺血及淤血對(duì)其產(chǎn)生的損害[2]。本文中筆者就肝心綜合征發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷以及評(píng)分、預(yù)后等方面重點(diǎn)探討。

1.發(fā)病機(jī)制

1.1 缺血性肝損害 在機(jī)體正常工作時(shí)，心臟本就對(duì)肝小葉中央的肝細(xì)胞供血及供氧量較低，在出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，血氧飽和度的下降更加重了肝細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)，而肝細(xì)胞對(duì)缺血缺氧又反應(yīng)敏感，故肝細(xì)胞會(huì)迅速壞死。心力衰竭時(shí)因缺血引起的肝損傷在臨床廣泛存在，心源性休克患者中約有22%存在缺血性肝受損[3]，急性心源性肝損傷患者中有39%～70%既往存在慢性心力衰竭的病史[4]。心力衰竭時(shí)心臟不能為肝臟提供足夠的血供，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞因缺血缺氧而出現(xiàn)壞死，肝細(xì)胞在溶解破壞的過(guò)程中會(huì)釋放轉(zhuǎn)氨酶，引起膽汁的淤積，表現(xiàn)為肝酶升高、缺血性肝炎、肝纖維化以及肝硬化等[5]。心力衰竭患者并發(fā)肝功能損害時(shí)，心衰嚴(yán)重程度隨著心功能分級(jí)的升高，肝功能不全的發(fā)生率也在逐步升高，肝臟損害主要表現(xiàn)為肝功能異常、肝臟酶學(xué)增高[6]。此外缺血性肝損害還存在另一個(gè)原因，即肝細(xì)胞在經(jīng)歷一段時(shí)間的缺血后恢復(fù)血供時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)再次損傷，這多是因?yàn)楦渭?xì)胞再次供血時(shí)激發(fā)肝細(xì)胞線粒體產(chǎn)生大量活性氧，首先引起肝細(xì)胞線粒體損傷，繼而誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)引起肝細(xì)胞的損傷[7]。

1.2 淤血性肝損害 慢性心力衰竭時(shí)，心排血量減少，體循環(huán)處于充血狀態(tài)，中心靜脈壓升高，肝靜脈回流受阻，肝動(dòng)脈血流量減少，二者導(dǎo)致肝臟血氧飽和度降低，肝細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)。此外，由于肝靜脈回流受阻，肝竇淤血擴(kuò)張，長(zhǎng)期處于充血狀態(tài)，甚至出現(xiàn)肝竇出血。這些因素最終形成淤血性肝功能損害[8]，表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死和蛋白流出。缺氧及壞死均可刺激膠原增生，發(fā)生纖維化，相鄰小葉的纖維素彼此聯(lián)結(jié)，形成中心至中心的纖維隔，即淤血性肝硬化。肝細(xì)胞攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)功能失常及小膽管排泄障礙，從而導(dǎo)致膽汁淤積，出現(xiàn)毛細(xì)膽管損傷，淤血性肝損害在肝功能異常主要表現(xiàn)為白蛋白降低、總膽紅素升高[9，10]。

2.臨床特點(diǎn)

2.1 轉(zhuǎn)氨酶異常 急性心力衰竭患者中有30%～50%的患者轉(zhuǎn)氨酶升高，其增高程度與心力衰竭程度正相關(guān)，多在心力衰竭最嚴(yán)重的1～2天最高，以后隨著心力衰竭糾正，多在3～10天內(nèi)下降直至正常[11]。轉(zhuǎn)氨酶普遍存在于人體的心、腦、肝、腎等臟器，其在肝細(xì)胞中以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為主，當(dāng)肝細(xì)胞膜破裂時(shí)，就會(huì)釋放丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，血清中二者指標(biāo)明顯升高，因此以上兩種酶是反映肝細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志[12]。研究表明，急性心源性肝損害患者肝功能損害突出，經(jīng)原發(fā)病治療后多數(shù)迅速好轉(zhuǎn)，1周后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)由高峰期的(2981±979)U/L降為(659±870)U/L，AST由高峰期的(2743±967)U/L降為(706±830)U/L[13]。缺血性肝受損患者以谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高為主，淤血性肝損傷患者以谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主[14]。轉(zhuǎn)氨酶增高的程度與心衰的嚴(yán)重度、肝細(xì)胞損傷程度正相關(guān)[15]，因此，對(duì)于心力衰竭患者需要早期、全程將轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測(cè)納入臨床評(píng)估之中。

2.2 膽汁淤積指標(biāo)異常 不同于缺血性肝損害以心排量下降、灌注不足和轉(zhuǎn)氨酶的升高為特征，淤血性肝損害以中心靜脈壓的升高和膽紅素的升高為特征，肝臟長(zhǎng)期淤血，肝細(xì)胞攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)功能出現(xiàn)異常，小膽管排泄膽汁功能異常，淤血損傷毛細(xì)膽管，與膽汁淤積相關(guān)指標(biāo)均出現(xiàn)異常。也有研究表明，充血性心力衰竭患者膽紅素的增高主要是肝內(nèi)膽管被膽汁淤積物阻塞,膽管內(nèi)壓力增高,膽紅素排泄出現(xiàn)障礙,引起膽紅素增高，另一方也可能由于肺梗死后出現(xiàn)溶血導(dǎo)致膽紅素升高。施雄飛等[16]等研究表明缺血性肝損傷患者以谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白升高為主,淤血性肝損害患者以直接膽紅素、間接膽紅素升高為主。既往研究發(fā)現(xiàn)，充血性心力衰竭患者中1/3有膽紅素增高，其中約有5%出現(xiàn)黃疸，約3/4患者在心衰得到糾正3～7天膽紅素逐漸下降。

2.3 肝臟合成功能異常 總蛋白(TP)檢測(cè)主要是檢測(cè)肝功能合成功能的試驗(yàn)，反映肝臟的儲(chǔ)備能力，為白蛋白和球蛋白之和，其中白蛋白是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，心力衰竭時(shí)中心靜脈壓升高，肝臟靜脈回流受阻，引起肝竇淤血擴(kuò)張，肝竇長(zhǎng)期淤血引起肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致白蛋白流出。約半數(shù)心力衰竭患者有球蛋白升高，約1/3患者有白蛋白降低。研究表明，肝臟合成減少、血管通透性增加以及腎臟的丟失可能是心衰患者低白蛋白血癥的主要病理生理機(jī)制[17]。另有研究表明，心力衰竭時(shí)出現(xiàn)低蛋白血癥，可能與肝內(nèi)白蛋白合成減低、胃腸道充血降低了對(duì)白蛋白吸收以及食物攝入減少相關(guān)。大多數(shù)心力衰竭患者人血白蛋白減低程度一般不是太顯著。缺血性肝受損患者以谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高為主，淤血性肝損傷患者以谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高和白蛋白降低為主。

3.診斷與鑒別診斷

3.1 缺血性肝損害 心力衰竭為原發(fā)病，先于缺血性肝炎出現(xiàn)，心力衰竭出現(xiàn)3天左右轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，在心衰未得到糾正前持續(xù)高于正常值，隨著心衰糾正轉(zhuǎn)氨酶逐漸恢復(fù)正常，并且轉(zhuǎn)氨酶升高與心力衰竭的嚴(yán)重程度正相關(guān)。組織病理學(xué)觀察缺血性肝損害以肝小葉中央細(xì)胞壞死為主，不同于病毒性肝炎的病理性表現(xiàn)，不伴或少有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷時(shí)需排除病毒性肝炎病毒感染的血清學(xué)標(biāo)記物，并排除毒素和化學(xué)物所致的肝損害。在鑒別診斷時(shí)，主要和病毒性肝炎相鑒別，二者在臨床上具有很多相似性，但缺血性肝損傷患者ALT、AST常于心衰出現(xiàn)后1～3天內(nèi)迅速升高，心衰得到糾正后5～10天內(nèi)迅速恢復(fù)正常[18]，而病毒性肝炎則變化較慢，并且和心衰發(fā)生沒(méi)有正相關(guān)關(guān)系，缺血性肝損害患者乳酸脫氫酶明顯升高，而病毒性肝炎患者的乳酸脫氫酶輕度升高或不升高。此外可通過(guò)肝穿活檢的病理性表現(xiàn)來(lái)鑒別，缺血性肝損害典型組織病理學(xué)特點(diǎn)是小葉中央靜脈低氧區(qū)壞死，缺血時(shí)間越長(zhǎng)，壞死程度越明顯，缺血后期壞死區(qū)域向外周擴(kuò)散。

3.2 淤血性肝損傷 有半年以上慢性充血性心力衰竭的病史，可有頸靜脈怒張、肝臟大、觸痛等體征特點(diǎn)，轉(zhuǎn)氨酶、膽汁淤積物及白蛋白指標(biāo)異常，以谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高和白蛋白降低為主要實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)[19]，這些指標(biāo)在心力衰竭糾正后可迅速改善。肝穿刺活檢組織檢查有助于確診，淤血性肝損傷表現(xiàn)為肝中央靜脈擴(kuò)張，肝竇充血，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝竇出血，部分小葉中央肝細(xì)胞壞死，發(fā)生纖維化，形成肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)。

此外，近年對(duì)診斷該病的各種輔助檢查手段研究逐漸增多，彩色多普勒及頻譜多普勒檢查中，布加綜合征可見(jiàn)下腔靜脈和肝靜脈阻塞，充血性心力衰竭所致淤血肝從肝靜脈至右心房之間無(wú)梗阻，伴有雙側(cè)靜脈擴(kuò)張，同時(shí)可檢查出心臟病變，利于鑒別布加綜合征和淤血性肝損害[20]。通過(guò)肝靜脈多普勒血流頻譜的觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)充血性心衰患者門靜脈血流頻譜波動(dòng)增加，血流速度減慢。充血性心力衰竭患者、心功能Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)患者在糾正心衰后，肝靜脈內(nèi)徑與門靜脈內(nèi)徑逐漸減小，靜脈血流速度增加，門靜脈血流頻譜波動(dòng)減少[21]。肝臟局部的異常灌裝，提示肝臟局部動(dòng)脈血流的重新分配，因此肝臟多層螺旋CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期出現(xiàn)的下腔靜脈逆流征象和肝臟異常灌注常提示心源性疾病右心壓力增高所致肝臟淤血可能[22]。超聲瞬時(shí)彈性成像是在超聲診斷基礎(chǔ)上的一種非侵入性成像技術(shù)，用于建立定量評(píng)估軟組織硬度，可用于評(píng)估肝臟硬度和反映右房壓力。肝硬度是評(píng)估全身容量狀態(tài)和預(yù)測(cè)心力衰竭嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，且用于預(yù)后評(píng)估[23]。

4.評(píng)分及預(yù)后

目前主要靠轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白等指標(biāo)評(píng)估肝功能受損程度，如于勝波[24]等研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭時(shí)以膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高最為常見(jiàn)，而出現(xiàn)僅谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常不多見(jiàn)，得出膽紅素升高、白蛋白降低和總膽紅素升高是心衰總死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。朱紹杰[25]通過(guò)對(duì)100例心衰患者(包含肝功能異常者67例)觀察發(fā)現(xiàn)，隨著心衰加重,肝功能損害也隨之加重，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高和膽紅素增高顯示預(yù)后更差。但這些指標(biāo)在評(píng)估心衰患者預(yù)后方面存在較大差異，這就需要一種包含綜合指標(biāo)的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)全面反映心衰出現(xiàn)時(shí)的肝功能評(píng)估，進(jìn)行評(píng)分及對(duì)預(yù)后評(píng)判。

4.1 Child-Turcotte-Pugh評(píng)分 Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分依據(jù)膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、腹水程度以及肝性腦病進(jìn)行評(píng)分，已在臨床上廣泛應(yīng)用于評(píng)估肝功能受損情況[26]，但在心肝綜合征的預(yù)后評(píng)估中還處于探索階段[27]。趙雪梅[28]等研究1180例因心衰住院的患者，根據(jù)患者入院時(shí)肝功能情況進(jìn)行CTP評(píng)分并按照CTP評(píng)分由小到大將患者分組進(jìn)行為期1年的觀察，最終認(rèn)為CTP評(píng)分可以作為住院心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立評(píng)判指標(biāo)，其數(shù)據(jù)變化可用于評(píng)估患者的病情輕重、治療效果、肝功能損害程度，早期評(píng)判心肝綜合征患者的預(yù)后。

4.2 肝臟纖維化程度評(píng)分 研究發(fā)現(xiàn)，急性心衰引起肝中央靜脈周圍的肝細(xì)胞壞死，慢性心衰中央靜脈周圍也會(huì)出現(xiàn)不同程度纖維化,最終引起心源性肝硬化，其中淤血性肝損害多會(huì)出現(xiàn)肝纖維化，甚至肝硬化。因此，早期應(yīng)用肝纖維化評(píng)分體系對(duì)心衰患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值[29，30]。張琦[31]等對(duì)582例心力衰竭患者開(kāi)展為期6年的觀察，通過(guò)比較Fibrosis-4指數(shù)和非酒精性脂肪肝纖維化兩種評(píng)分體系，得出Fibrosis-4指數(shù)和肝臟纖維化程度評(píng)分兩種肝臟纖維化程度的評(píng)分可以作為住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的結(jié)論，指出兩種評(píng)分越高提示患者肝臟纖維化程度越重，肝硬度越高，心力衰竭患者臨床預(yù)后越差。其中Fibrosis-4指數(shù)主要由年齡、AST、ALT和血小板等指標(biāo)計(jì)算得出，肝臟纖維化程度評(píng)分主要由年齡、體重指數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶指數(shù)、血小板、白蛋白、血糖來(lái)計(jì)算評(píng)估，相較于Fibrosis-4指數(shù)，該評(píng)分體系更全面系統(tǒng)，具有更廣泛的臨床意義。

5.小結(jié)

心臟和肝臟的關(guān)系密切，心力衰竭時(shí)引起的肝損害、肝纖維化及肝硬化，已經(jīng)得到臨床上越來(lái)越多的重視，當(dāng)下對(duì)這一方面的研究越來(lái)越多。筆者就心肝綜合征發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷以及評(píng)分、預(yù)后等方面目前的主要觀點(diǎn)及研究總結(jié)如上，起到拋磚引玉的作用，引起更多的重視。