COPD合并CHD危險因素的作用機(jī)制及與氧合肺功指數(shù)關(guān)系的研究

尹粉英 范敏娟 李艷華 楊志春 趙云靜

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科 650101

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)極常見并可防可治的慢性疾病，全球患病率在6%～20%之間，是全球三大死亡原因之一[1]。COPD患者多伴有其他共病，共病的存在使急性加重風(fēng)險升高，患者的健康和生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，死亡率大大增加。

大多數(shù)COPD患者不是死于疾病本身導(dǎo)致的呼吸衰竭，而是死于其他原因，主要是心血管疾病[2]，其中最多見的是由動脈粥樣硬化引起冠脈狹窄的缺血性心肌病，又名冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)。COPD急性加重期間及急性加重后90天內(nèi)，合并缺血性心臟病的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加，急性加重住院治療與急性心肌梗死、缺血性卒中和顱內(nèi)出血90天病死率相關(guān)[1]。

冠心病的存在使COPD患者住院率和死亡率增加，而COPD的病理生理改變也會推進(jìn)冠心病進(jìn)程，COPD是冠心病發(fā)病的獨立危險因素[3]。因此，了解COPD合并冠心病的相關(guān)危險因素及作用機(jī)制，充分識別并診治COPD合并CHD患者，對患者的良好預(yù)后意義重大。在這篇綜述中，我們探討COPD合并CHD的危險因素及相關(guān)機(jī)制，以及氧合肺功指數(shù)對COPD合并CHD風(fēng)險的交互作用。

1.吸煙和衰老

1.1 吸煙 研究顯示COPD合并CHD的患者年齡更大，更有可能是有吸煙史的人[4]。煙霧中含有焦油、尼古丁等有害顆粒，它們進(jìn)入肺部后成為炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)劑，可激活肺泡內(nèi)的巨噬細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞趨化因子，招募中性粒細(xì)胞到吸煙者的氣道中，中性粒細(xì)胞在氣道中分泌多種絲氨酸蛋白酶，引起肺彈力纖維和肺泡破壞[5]。吸煙還會造成血脂異常以及活性氧(ROS)生成增加，氧化應(yīng)激加速泡沫細(xì)胞形成粥樣斑塊，斑塊中含有高水平的甘油三酯和低密度脂蛋白，這兩種物質(zhì)都容易被基質(zhì)金屬蛋白酶降解，導(dǎo)致斑塊破裂和出血[6]。因此，煙霧誘導(dǎo)產(chǎn)生的多種蛋白酶不僅破壞肺，還參與粥樣斑塊的形成。此外，吸煙影響血液流變學(xué)，使血液黏度增高[7]，COPD患者年齡大、活動減少，會進(jìn)一步增加血液黏稠度；吸煙者體內(nèi)碳氧血紅蛋白增加[7]，血紅蛋白攜氧能力下降，造成機(jī)體缺氧，而COPD所致的通氣/血流比例失調(diào)會加劇缺氧。所以，吸煙導(dǎo)致的粥樣斑塊形成、血液流變學(xué)改變、血液高凝、缺氧等的共同作用可能使COPD患者更容易產(chǎn)生冠心病。

1.2 衰老 隨著年齡增加，細(xì)胞衰老、端?？s短、線粒體功能障礙、抗衰老分子減少等變化出現(xiàn)在全身各個系統(tǒng)，從而導(dǎo)致肺臟、心臟、神經(jīng)、骨骼肌等機(jī)能退化，進(jìn)而產(chǎn)生疾病[6]。此外，隨年齡增加，身體各部分彈性蛋白加速降解，肺部彈性蛋白降解導(dǎo)致肺氣腫(肺衰老)，血管中彈性蛋白降解導(dǎo)致動脈硬化(血管老化)[3]，從而增加產(chǎn)生COPD和冠心病的風(fēng)險。因此，年齡所致的身體退行性變對于COPD患者合并冠心病的發(fā)生產(chǎn)生了一定貢獻(xiàn)。

2.低級別全身性炎癥

COPD合并冠心病的患者較單純COPD患者體內(nèi)有更高水平的炎癥，楊鑫玲[8]的研究顯示COPD合并CHD患者白細(xì)胞數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞數(shù)(NEUT)、纖維蛋白原(FIB)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平均較單純COPD患者高。COPD的炎癥由肺固有免疫和適應(yīng)性免疫組成，二者在穩(wěn)定狀態(tài)下維持一個抗炎環(huán)境。但COPD的慢性炎癥并非局限于氣道和肺組織，其產(chǎn)生的促炎癥介質(zhì)釋放到血液中，引起低級別的全身持續(xù)性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。全身炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其纖溶及修復(fù)功能，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，動脈硬度增加，血管修復(fù)減少，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，加速血管斑塊的進(jìn)化和最終破裂[4]。炎癥細(xì)胞釋放的蛋白酶(NE、MMP-2、MMP-9)參與粥樣硬化斑塊的形成、斑塊破裂、血栓形成，血管壁彈性蛋白降解、纖維排列改變等多種病理過程，彈性蛋白的降解產(chǎn)物參與低密度脂蛋白的氧化和血管壁的鈣化[9]?？傊珻OPD患者的持續(xù)炎癥狀態(tài)通過導(dǎo)致蛋白酶-抗蛋白酶失衡、內(nèi)皮細(xì)胞損害等機(jī)制促進(jìn)了冠心病的發(fā)生，炎癥介質(zhì)和不同蛋白酶水平的監(jiān)測可能有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師診斷COPD合并冠心病，反饋治療效果。

3.肺功能下降、肺血管阻力增加、肺過度膨脹

3.1 肺功能下降 Nowak C等采用孟德爾隨機(jī)化分析評估肺功能和冠心病風(fēng)險之間的因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FEV1減少會增加冠心病的風(fēng)險，F(xiàn)VC對冠心病風(fēng)險無明顯影響，這種作用與吸煙史無關(guān)[10]；美國的ARIC研究顯示FEV1的快速下降和FVC的快速下降均可預(yù)測心血管疾病的發(fā)生，獨立于已確定的心血管危險因素[11]。FEV1%是無心血管病史患者的主要心血管事件預(yù)測因子，F(xiàn)EV1%每減少10%，心血管疾病死亡率上升28%[12]，肺功能受損與心血管死亡的相關(guān)風(fēng)險增加近2倍[12]。即使沒有肺部疾病，肺功能損害與心血管高風(fēng)險之間也存在關(guān)聯(lián)，甚至在相對較短時間內(nèi)的肺功能惡化也可預(yù)示糟糕的心血管預(yù)后[13]。除了與心血管疾病的發(fā)生相關(guān)外，肺功能下降也與心臟結(jié)構(gòu)和功能的亞臨床損害相關(guān)，研究顯示較大的氣流阻塞與較小的左室體積、較低的每搏量和心排血量有關(guān)[13]。

3.2 肺血管阻力增加 COPD患者肺實質(zhì)破壞和低氧血管收縮導(dǎo)致肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高導(dǎo)致右心室負(fù)荷增加，最終造成右室肥大和擴(kuò)張，可導(dǎo)致隔膜移位到左心室，進(jìn)而影響左心室充盈、每搏量和心排血量減少[2]。

3.3 肺過度膨脹 肺過度膨脹占據(jù)胸腔大部分空間，從而影響心室舒張充盈，使心排血量減少，冠脈供血不足，缺血缺氧加重冠脈痙攣與粥樣斑塊形成。

總之，肺部結(jié)構(gòu)和功能改變可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變，損害心功能，增加冠心病發(fā)病風(fēng)險。

4.缺氧和氧化應(yīng)激

COPD常并發(fā)低氧血癥伴或不伴高碳酸血癥，缺氧通過不同途徑影響心肌及冠脈供血，缺血缺氧使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的冠心病。由于缺氧的刺激，血管中收縮因子增加，舒張因子生成和釋放減少，使冠狀動脈收縮，心室舒張期進(jìn)入冠狀動脈的血液減少[14]；另外，嚴(yán)重缺氧及二氧化碳潴留可抑制心血管中樞和心臟活動，導(dǎo)致心肌收縮力下降、心排血量減少[15]，患者代償性心率加快[16]，使得心肌氧耗量增加，心搏需求增加而心肌灌注不足，這是導(dǎo)致患者發(fā)生冠心病的主要原因。缺氧會使血小板異常活化，活化的血小板有促炎作用，增加氣道炎性反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成；慢性缺氧導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素代償性合成增多，循環(huán)中血紅蛋白含量增加，血液黏稠度增高，加重右心負(fù)荷[15]。缺氧激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加外周血管收縮和氧化應(yīng)激[12]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和NO活性降低[17]，內(nèi)皮受損使內(nèi)皮祖細(xì)胞的動員減弱，半衰期縮短，內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)能力降低，NO活性降低使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，最后造成冠脈損傷及收縮，為形成粥樣斑塊埋下隱患。過量的ROS修飾低密度脂蛋白(LDL-C)形成大量氧化低密度脂蛋白(OX-LDL-C)，OX-LDL-C被巨噬細(xì)胞吞噬，隨后形成泡沫細(xì)胞[18],巨噬細(xì)胞中泡沫細(xì)胞的生成增加，同時缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α出現(xiàn)過表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)含量，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展[19]。

綜上，COPD并發(fā)的低氧血癥或高碳酸血癥與冠心病的發(fā)病相關(guān)，可出現(xiàn)心臟功能障礙，影響預(yù)后。

5.代謝綜合征

COPD患者有較高的糖尿病、高血壓、高脂血癥和腹型肥胖患病率,它們合稱為代謝綜合征(MetS)。合并代謝綜合征的患者死于心臟病或中風(fēng)的可能性是正常人的2倍和3倍[20]。糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖均參與了COPD患者動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。

5.1 糖尿病 COPD患者血循環(huán)中的IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP等炎癥介質(zhì)促進(jìn)全身胰島素抵抗，吸煙也會增加胰島素抵抗，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。糖尿病通過血脂異常、晚期糖基化終產(chǎn)物的形成、內(nèi)皮內(nèi)葡萄糖的積累、氧化應(yīng)激的增加和低級別炎癥反應(yīng)等途徑導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致冠狀動脈疾病[21]。事實上，血糖控制不良的2型糖尿病患者比血糖控制良好的患者有更廣泛的內(nèi)皮功能受損和更嚴(yán)重的冠狀動脈疾病，已有研究顯示空腹血糖(FBG)控制欠佳，尤其是FBG高于11.0mmol/L的COPD合并糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和死亡的風(fēng)險更大[22]。因此，臨床中需密切關(guān)注COPD患者的FBG，對于糖耐量受損、空腹血糖控制欠佳的患者，需定期進(jìn)行心肌損傷標(biāo)記物、心電圖、超聲心動圖等檢測，以便及時發(fā)現(xiàn)冠心病以及其他心血管疾病。

5.2 高血壓 高血壓可誘導(dǎo)血管舒縮活性的喪失，通過改變動脈管壁切應(yīng)力和增加氧化應(yīng)激破壞內(nèi)皮功能，進(jìn)而觸發(fā)一系列強(qiáng)有力的病理生理過程，包括血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管重構(gòu)和細(xì)胞凋亡，并且隨著黏附分子的增加而增加細(xì)胞脂質(zhì)通透性和各種不同的血管病變，形成大量泡沫細(xì)胞，加速粥樣斑塊的形成[23，24]。

5.3 血脂異常 目前研究已證實LDL-C是影響動脈粥樣硬化的獨立危險因素。COPD患者血液成分的改變使LDL-C更容易被氧化成OX-LDL-C，當(dāng)OX-LDL-C過量時，其攜帶轉(zhuǎn)運的膽固醇積存在動脈壁上，容易引起動脈硬化，隨后OX-LDL-C被巨噬細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞[20]，這是動脈粥樣斑塊形成的基礎(chǔ)。此外，血脂異常會產(chǎn)生大量活性氧，過量的氧自由基導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞通透性增加和細(xì)胞死亡[23]，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，隨后觸發(fā)炎癥和血管重塑，促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)程。

5.4 肥胖 肥胖可導(dǎo)致呼氣流量限制，增加休息和運動時呼吸的工作量和氧氣消耗，加重呼吸困難[25]。高BMI的COPD患者趨向于具有更高水平的全身炎癥，在肥胖患者中，脂肪組織的擴(kuò)張導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大和增生，局部供氧不能滿足增大的脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，并激活脂肪組織內(nèi)的局部炎癥[20]。過度肥胖導(dǎo)致身體機(jī)能下降，進(jìn)一步限制身體活動，活動減少易導(dǎo)致血液高凝。COPD肥胖患者身體機(jī)能下降、炎癥和血液高凝等共同作用可助長冠心病的發(fā)生。既往研究表明控制肥胖能降低患心腦血管疾病的風(fēng)險[26]，而COPD存在一個“肥胖悖論”，即高BMI對COPD患者肺功能下降具有保護(hù)作用，患者生存率更高[27]。目前關(guān)于肥胖對COPD合并冠心病患者的利弊相關(guān)研究尚缺乏，而不同BMI水平對于COPD合并冠心病的影響可能大相徑庭，需要更多的研究來指導(dǎo)臨床。

6.急性下呼吸道感染

COPD患者大部分活動減少、久坐或長期臥床，身體防御機(jī)能差；肺過度膨脹使患者呼吸肌張力下降，咳嗽反射受到抑制[28]，上述改變使得患者氣道定植菌種類發(fā)生改變，容易產(chǎn)生急性感染而進(jìn)入慢阻肺急性加重期，患者常因肺部感染導(dǎo)致病情急性惡化，發(fā)熱時體溫升高會使基礎(chǔ)代謝率升高，增加心肌氧耗；菌血癥可引起冠狀動脈內(nèi)膜損傷，啟動凝血系統(tǒng)形成血栓，這也在一定程度上有助于形成冠心病。

7. COPD吸入藥物對CHD的影響

COPD的治療基于長效β2受體激動劑(LABA)、長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)或這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用。臨床指南[1]建議，并發(fā)癥的治療應(yīng)依據(jù)各種疾病指南，治療原則與未合并慢阻肺者相同；同時也不要因為患有并發(fā)癥而改變慢阻肺的治療策略。但關(guān)于慢阻肺各吸入制劑的心血管安全性，目前仍存在眾多爭議。

有臨床試驗顯示，與安慰劑相比，LABAs可加快COPD患者的心率、降低血鉀濃度、增加心律失常風(fēng)險[29]，也有證據(jù)顯示LABAs能改善肺過度充氣、增加心排血量和提高微血管氧輸送[30]。研究認(rèn)為LAMA可與竇房結(jié)的M2受體結(jié)合，抑制副交感神經(jīng)的作用,從而加快心率、增加心肌耗氧量，使得快速心律失常的風(fēng)險增加，還可能增加炎性細(xì)胞因子水平(如IL-8)，進(jìn)一步導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險增加[31,32]，但LAMA類藥物也被證明可以降低肺過度膨脹，改善運動時的心血管反應(yīng)(降低心率和血壓)，降低動脈僵硬，減少急性發(fā)作和改善左室舒張功能[29]。

IMPACT、ETHOS等試驗均顯示了ICS對心血管的保護(hù)作用，但也有回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)不含ICS組(LABA/LAMA)治療的患者心血管事件發(fā)生率較低，此結(jié)論在心血管事件高危患者中最為顯著[33]。

目前尚缺乏針對COPD各吸入制劑的心血管安全性專門進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗，大多數(shù)證據(jù)來自觀察性研究或試驗的事后分析，它們的納入標(biāo)準(zhǔn)并不一致，所得結(jié)論并不適用于所有COPD患者，此外這些結(jié)論皆闡述了吸入藥物的心血管安全性，并沒有針對冠心病進(jìn)行探討，還需要大量臨床前瞻性研究證實吸入藥物對合并CHD的不同嚴(yán)重程度COPD患者的影響。

8.氧合肺功指數(shù)

值得注意的是，吸煙所致血液流變學(xué)改變、COPD所致肺功能下降、冠脈痙攣或狹窄所致冠脈缺血等均會造成機(jī)體不同程度缺氧，促進(jìn)冠心病的發(fā)生，但目前尚缺乏相關(guān)研究證明COPD所致缺氧對冠心病的影響程度。氧合肺功指數(shù)是以動脈血氧分壓除以FEV1/FVC來計算，反映了COPD患者缺氧程度與肺功能減退的相關(guān)性，數(shù)值越小說明慢阻肺造成缺氧的占比越小，肺外因素的可能性越大，對判斷冠心病、肺栓塞等有較大價值，數(shù)值<0.70為陽性，表明存在肺外因素所致缺氧。旃志勇[34]的研究發(fā)現(xiàn)合并冠心病組的COPD患者氧合肺功指數(shù)陽性率更大，同時伴有更差的心功能和更多的冠心病易患因素。

氧合肺功指數(shù)同時考慮了缺氧和肺功能變化兩方面因素，可在一定程度上探討慢阻肺肺功能下降所致缺氧對冠心病的影響程度，指導(dǎo)臨床醫(yī)師及時關(guān)注COPD合并冠心病患者存在的肺外因素，及時對因治療，改善預(yù)后。

9.總結(jié)與展望

隨著環(huán)境惡化和我國人口老齡化不斷加深，COPD的患病率和病死率逐年上升，該病常呈慢性持續(xù)性進(jìn)展，形成機(jī)制復(fù)雜，常常合并多種疾病，臨床中COPD合并冠心病的人數(shù)眾多，為診療和預(yù)后帶來了極大的挑戰(zhàn)。本文從年齡、吸煙、低級別全身性炎癥、肺功能下降、缺氧及氧化應(yīng)激、代謝紊亂、肺部感染、COPD吸入藥物等作用機(jī)制方面對慢阻肺合并冠心病的研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納和總結(jié)，并闡述了氧合肺功指數(shù)的意義及對肺外因素所致缺氧的提示作用。COPD合并CHD的危險因素彼此之間關(guān)系錯綜復(fù)雜，尚需要大量的前瞻性干預(yù)研究來明確各種機(jī)制的因果關(guān)聯(lián)及在疾病發(fā)病過程中所占的比重。氧合肺功指數(shù)目前研究較少，下一步可針對氧合肺功指數(shù)的不同水平在COPD合并CHD風(fēng)險中的趨勢作用，以及與各危險因素之間的交互作用進(jìn)行研究，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師充分診治COPD合并CHD患者，及時關(guān)注患者心肺以外的病變，全面對因及對癥治療，改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn):尹粉英進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)資料的收集、整理，撰寫及修訂論文；李艷華、楊志春、趙云靜進(jìn)行文獻(xiàn)資料的分析、整理；范敏娟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。