減重代謝手術治療肥胖癥合并高血壓的機制

劉晶 郭晨浩 王小濤 侯以森 韓建立

我國高血壓患病人群達2.45 億，但知曉率和控制率僅為46.9%和15.3%[1]，與發(fā)達國家如美國（80%和44%）相比差距明顯[2]。肥胖合并高血壓患者發(fā)生心血管事件的風險是正常人群的8.7倍[3]，依從性差及自我管理困難使其血壓控制不理想。研究發(fā)現，肥胖癥合并高血壓人群實施減重代謝手術（MBS）后血壓明顯改善[4-5]。

1 肥胖定義及其與高血壓的關系

肥胖的定義為脂肪細胞過度增殖和異常積累以至損害人體健康。體質量指數（BMI）是評估肥胖程度最常用的指標，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖[6]。隨著BMI 的增加，高血壓、2 型糖尿病和高脂血癥的患病率呈線性增加，因此，高血壓也被認為是一種代謝障礙性疾病。兒童期肥胖可使成年冠狀動脈鈣化、心室肥厚等器官損害風險的發(fā)生率顯著增加[7]。成年肥胖男性的平均收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）分別比體質量正常男性高9 mmHg 和7 mmHg，女性則分別高11 mmHg 和6 mmHg[8]，肥胖是成年期高血壓的最強預測因子，已經成為全球嚴重的公共衛(wèi)生問題。

2 MBS治療高血壓

對高血壓主要采取生活方式干預與多種降壓藥聯合治療。研究表明，體質量減輕5 kg 以上，SBP與DBP 分別能下降6.6 mmHg 和5.1 mmHg，這種降壓效果在BMI＞35 kg/m2的患者中更為顯著[9]。

MBS 是治療肥胖癥的有效方法，其減重療效確切已經得到公認。目前MBS 術式主要為Roux-en-Y胃旁路手術和腹腔鏡袖狀胃切除術，而腹腔鏡可調節(jié)胃綁帶術及膽胰分流并十二指腸轉位術臨床應用較少。有研究表明，MBS 可以顯著緩解肥胖人群高血壓，術后1 個月血壓即有明顯下降，且與體質量減輕無直接相關關系，隨著時間的推移，高血壓緩解率可能與術式關系并不顯著[10]。Schauer等[4]觀察到術后12 個月口服降壓藥數量明顯減少，60%的患者停止藥物治療后血壓仍能夠控制在正常水平。5 年后，使用3 種及以上降壓藥的患者數量由基線水平的61.2%下降到20.4%。Mingrone等[11]研究發(fā)現，80%接受MBS 的患者減少或停止了高血壓藥物治療。

MBS 對肥胖患者高血壓的緩解明顯優(yōu)于運動干預及藥物治療，并且能夠顯著降低死亡率及心血管風險[12]。目前國際公認MBS 可用于治療肥胖癥合并2 型糖尿病，MBS 也有望成為治療肥胖癥合并高血壓的新選擇。

3 減重手術的降壓機制

3.1 交感神經系統活性增強

與正常體質量人群不同，在肥胖人群和動物模型中均發(fā)現交感神經系統活動過多，而副交感神經活動減少。交感神經系統的過度活動對腎臟、骨骼肌影響顯著，肥胖人群的高脂肪及高碳水化合物飲食使腎上腺α-1 和β 受體激活，增強腎臟水鈉重吸收以及腎素分泌，影響壓力性尿鈉排泄，細胞內游離鈣或鈉的潴留刺激血管平滑肌收縮，使動脈壓升高，以維持向致密斑區(qū)的鈉供應[13]。同時，肥胖癥人群肌肉交感神經活動增加，瘦素和前阿黑皮素原通路激活中樞交感神經系統，使血管收縮力、外周血管阻力增強[14]。此外，肥胖人群血漿瘦素水平較高，存在瘦素抵抗，刺激中樞及外周交感神經系統活動增強，導致尿鈉減少，血壓顯著升高。

Seravalle 等[15]研究發(fā)現，患者行MBS 術后6 個月，SBP 下降（10.2±4.5）mmHg、心率下降（11.0±2.4）次/min、血漿瘦素下降（53.6±8.8）μg/L、肌交感神經沖動下降（15.0±3.4）次/100 次心率，壓力感受性反射對交感神經控制明顯改善。12 個月后，患者體質量減輕、血漿瘦素水平下降，交感神經抑制仍維持在穩(wěn)定狀態(tài)，甚至隨著時間的推移而增強。因此，MBS 術后血漿瘦素水平下降，壓力感受性反射對降低肥胖人群交感神經活動有積極作用。

3.2 脂肪因子

超重和肥胖者脂肪組織過多，肥大的脂肪細胞伴有巨噬細胞的浸潤，能分泌多種生物活性物質和促炎介質，稱為脂肪因子。在生理條件下，脂肪細胞釋放脂聯素、瘦素、抵抗素、趨化素等脂肪因子，提高胰島素敏感性，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在肥胖癥人群中，脂肪細胞過度增殖使內部血供減少，持續(xù)缺氧，產生應激反應，血管緊張素原、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6等促炎脂肪因子以及瘦素分泌增加，脂聯素分泌減少[16]，對糖脂代謝造成嚴重影響，加重胰島素抵抗，增強交感神經活性，引起血管內皮功能障礙、順應性喪失，導致血管舒縮功能障礙，發(fā)展為高血壓。Framingham 心臟風險研究發(fā)現，內臟脂肪是心血管事件的獨立預測因子，其分泌的超敏C 反應蛋白與心血管損害高度相關，可以顯著增加心血管事件的發(fā)生風險[17]。

Lehmann 等[18]觀察到MBS 術后4 周患者皮下脂肪顯著減少，1 個月后內臟脂肪分數下降，循環(huán)中瘦素、趨化素和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等脂肪因子水平下降，血清脂聯素水平升高，脂肪細胞形態(tài)與功能障礙顯著改善。另有研究發(fā)現，MBS 術后3 個月胰島素抵抗顯著改善與脂肪組織減少有關，這表明脂肪組織的減少對減輕炎性反應、改善代謝和血管功能障礙有積極作用[19]。

3.3 炎性反應

正常體質量人群血管周圍脂肪組織對鄰近小動脈有抗收縮作用，肥胖患者由于全身低度炎性反應而喪失這一功能，其血管周圍脂肪組織中存在巨噬細胞浸潤，脂肪酸通過激活巨噬細胞中的G 蛋白耦聯受體，參與內分泌、旁分泌控制釋放促炎細胞因子[20]，誘導促炎M1 巨噬細胞極化和炎性因子如IL-10 和轉化生長因子-β 的釋放減少，導致脂肪組織中保護性脂肪因子脂聯素顯著減少。同時，血管內皮細胞氧化應激增加，一氧化氮生成減少，一氧化氮合酶活性降低，活性氧生成增加。血管外膜成纖維細胞遷移、增殖，產生膠原沉積，促進血管硬化、纖維化[21]。線粒體氧化能力降低，導致耗氧量與三磷酸腺苷（ATP）生成解耦聯，增加超氧化物生成以及對脂肪酸的暴露。大腦內小膠質細胞的激活和神經炎性反應使中樞交感神經活性增強。以上因素共同作用，導致動脈血管病理性重構，舒張功能降低，引發(fā)血管內皮細胞損傷，產生升壓效應。

Hagman 等[22]發(fā)現，MBS 術后1 個月和12 個月TNF-α、IL-1β、IL-6 的mRNA 表達無顯著變化，且血中C 反應蛋白（CRP）、促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 等）并未顯著減少。相反，脂肪細胞中免疫細胞數量顯著增加且保持在較高水平，這提示炎性反應可能不是肥胖癥術后血壓降低的主要原因。

3.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在血壓調節(jié)中起關鍵作用。肥胖人群內臟脂肪細胞能產生人體30%的血管緊張素原，參與血管功能的旁分泌控制。同時，脂肪因子如補體C1q、TNF 相關蛋白和瘦素，能夠激活RAAS，增加腎上腺皮質細胞醛固酮的分泌。腎臟周圍脂肪組織壓迫腎實質，腎交感神經活性增強，腎小管血流量和鈉供應減少，使腎臟有效血流量減少，負反饋激活RAAS系統[23]，導致血漿中醛固酮水平顯著升高，最終使腎小球壓力升高，大分子蛋白質濾過增加，腎臟血流動力學發(fā)生改變，形成高血壓。

研究表明，血漿醛固酮水平與內臟脂肪組織的數量呈正相關，而與血漿腎素活性無關[24]。當內臟型肥胖患者體質量減輕后，脂肪組織減少，醛固酮水平降低，腎臟鈉潴留改善，血壓下降。

3.5 胃腸道激素

鹽、脂肪和碳水化合物通過胃腸道吸收，其功能障礙將導致代謝紊亂。因此，胃腸道是代謝綜合征和高血壓調節(jié)的重要器官，能分泌多種激素。其中胰高血糖素樣肽（GLP-1）通過改變腎臟血流動力學、抑制腎近端小管中Na/H 交換異構體-3（NHE-3）的活性發(fā)揮利鈉作用[25]。胃和十二指腸G 細胞分泌的胃泌素通過刺激膽堿能神經或抑制交感神經，抑制腸道中的鈉轉運。肥胖者胃腸道激素功能紊亂，鈉排泄和血壓調節(jié)發(fā)生障礙。

MBS 如袖狀胃切除術及胃旁路手術能改善肝臟和大腦等器官信號通路，增加酪酪肽（一種腦腸肽激素）、GLP-1 等水平，改變腸蠕動，促進胃排空，減少對脂肪的吸收，改善胃腸道激素的分泌，增加尿鈉排泄。Pedersen 等[26]發(fā)現，MBS 在術后10 d，尚未出現明顯體質量減輕時，降壓效果顯著，這表明胃腸激素在肥胖者的高血壓緩解過程中發(fā)揮更大作用。Ricci 等[27]發(fā)現，MBS 術后約20 個月血壓仍下降，之后達到穩(wěn)定狀態(tài)。這表明術后激素的即刻改變和體質量持續(xù)減輕可能有助于控制血壓。

3.6 腸道菌群

與正常人群相比，肥胖者腸道菌群紊亂，主要表現為革蘭陰性菌群的增加及α 多樣性的減少[28]，破壞了腸道上皮細胞和免疫細胞穩(wěn)態(tài)[29]，進而改變T 細胞亞型的激活狀態(tài)，使血管功能和胰島素敏感性發(fā)生變化。MBS 術后飲食習慣和生活方式的改變使腸道微生物群落結構和功能發(fā)生改變，腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸可改善血管功能及胰島素抵抗，有利于血壓下降[30]。