卵圓孔未閉封堵器研究進展

婁宇軒 華楊 張浩 孔祥清

210029 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內科

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是臨床上常見的先天性心臟病，約四分之一的成人存在PFO[1]。越來越多的研究顯示，PFO代表了一種潛在的可激發(fā)從右向左分流的可能性，與隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[2]之間密切相關，而PFO介入封堵可有效預防卒中事件的再發(fā)。近年來，多種不同的封堵器相繼上市，本文將對PFO介入封堵術的發(fā)展歷程及各種類型的封堵器作詳細介紹。

1 PFO介入封堵術發(fā)展歷程

介入心臟病學最早起源于1974年經導管房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)封堵術的首次應用，此后經導管非手術治療心內缺損被選定為先天性心臟病的治療手段之一[3]。1992年，兒童心臟科醫(yī)生首次使用了Rashkind封堵器進行PFO封堵[4]；1997年，Kurt Amplatz和Bernhard Meier首次應用Amplatzer PFO封堵器治療PFO[5]，使得經導管PFO介入封堵術在全世界得到廣泛開展。2004年，國內黃國倩等[6]首次應用Amplatzer封堵器成功關閉PFO；2008年，國產Cardi-O-Fix封堵器獲得國內專利批準，我國PFO封堵治療自此取得了飛快的發(fā)展。 《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，2019年中國大陸開展先心病介入手術的地方醫(yī)院達313家，醫(yī)生人數(shù)達483人，先心病介入治療數(shù)據(jù)顯示介入治療總數(shù)達39 027例，較2018年增加6.32%，其中PFO例數(shù)較2018年增加73.77%[7]。

2 PFO封堵器

2.1 PFO封堵器類型

目前國內外常用的封堵器類型多種多樣，根據(jù)其結構特點可分為不可降解型封堵器，如Amplatzer及仿Amplatzer封堵器、HELEX封堵器、CardioSEAL/STARFlex封堵器等，以及生物可降解封堵器，如IrisFIT、BioSTAR、Chinese Lantern封堵器等。

2.2 不可降解型封堵器

Amplatzer PFO封堵器是目前世界上使用最廣的封堵器，具有可自行伸縮的雙盤結構，外部支架由鎳鈦金屬合成，具有形狀記憶功能，內部薄膜為聚酯織物補丁[8]。Amplatzer封堵器有四種不同的尺寸，分別為18、25、30或35 mm，這與右心房圓盤的直徑相對應，既有左右盤完全對稱H型，也有右側盤稍大于左側盤且略內凹的工字型。兩個圓盤之間有一個3 mm的靈活鏈接，允許兩個圓盤自由移動，可以靈活地適應PFO結構，從而將封堵器的盤片對主動脈造成磨蝕的風險降至最低。2016年10月，Amplatzer PFO封堵器的應用也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準。Wahl等[9]納入了620例患者使用Amplatzer PFO封堵器進行PFO閉合，其中50例患者使用18 mm的裝置，492例患者使用25 mm的裝置，78例患者使用35 mm的裝置，結果顯示所有手術均成功完成，6個月時經食管超聲心動圖顯示91%的患者完全封堵，預防復發(fā)性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或外周栓塞發(fā)生的概率在1年為99%，2年為99%，5年為97%，具有良好的安全性及臨床療效。目前臨床上常用的國產Cardi-O-Fix封堵器結構及特性也與Amplatzer封堵器相似，療效和安全性也無明顯差異[10]。

Occlutech封堵器與Amplatzer PFO封堵器結構及原理均相似，它與Amplatzer封堵器的主要區(qū)別是較大一側的盤片是單層散開形，利用新型編織技術將左心房盤的網狀材料減少50%，從而減少了金屬的用量及在人體中的殘留。Krizanic等[11]報道了一項關于36例接受Occlutech封堵器治療的臨床研究，其中1例患者嘗試植入Occlutech PFO封堵器失敗，其余手術成功者中有1例(2.6%)在6個月后出現(xiàn)左至右分流，隨訪期間無血栓栓塞、封堵器脫位、感染或心肌梗死等嚴重不良事件發(fā)生。Snijder等[12]納入了1 300例接受Occlutech封堵器的PFO患者，平均隨訪5.9年，結果也提示Occlutech封堵器長期安全性和有效性值得肯定。

HELEX封堵器采用無鞘輸送系統(tǒng)，可避免使用長輸送鞘管和空氣栓塞的潛在風險。HELEX封堵器的結構易貼合隔膜的輪廓，而不會向心房突出。它由一個鎳鈦合金框架組成，表面覆蓋著聚四氟乙烯膜，以減少血栓形成[13]。

CardioSEAL/STARFlex封堵器是為改進和精細化設計而開發(fā)的新型封堵器[14]，由中心呈“點連接”的雙傘結構組成，每個傘狀結構均包括4個金屬臂，金屬臂由合金制成，被聚酯薄膜所覆蓋，易于貼合組織，具有抗腐蝕、抗疲勞特性及生物相容性的特點。2013年，Hornung等[15]報道了不同封堵器封堵PFO預防卒中的5年隨訪結果，發(fā)現(xiàn)CardioSEAL/STARFlex封堵器血栓形成和房顫發(fā)生風險較高，Amplatzer PFO封堵器在預防主要終點事件方面優(yōu)于STARFlex封堵器和Helex封堵器，提示術后卒中和TIA復發(fā)風險與封堵器類型有關。Stortecky等[16]對4項隨機對照試驗進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)不同的封堵器對預防CS復發(fā)有影響。Amplatzer PFO預防卒中復發(fā)的概率為77.1%，Helex為20.9%，CardioSEAL/STARFlex為1.7%。

Intrasept封堵器也具有金屬支架+左右傘盤構成的雙傘結構，支架由鎳鈦合金制成，具有形狀記憶功能，傘盤由聚乙烯醇材料所制，裝置在心內釋放后，封堵器由于形狀記憶功能打開發(fā)揮封堵作用。Luermans等[17]進行了一項探究Intrasept封堵器進行PFO封堵的安全性和有效性的多中心研究，主要終點被定義為卒中復發(fā)、TIA或外周血栓栓塞事件的發(fā)生。結果顯示共430例患者完成了閉合，至隨訪結束(中位隨訪時間為0.8年)卒中復發(fā)率為0.5%，TIA發(fā)生率為2.5%，外周血栓栓塞事件發(fā)生率為0%，至中期隨訪結束無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

Premere封堵器是專為PFO閉合而設計的，由兩個十字形鎳鈦合金“錨”形支架臂組成，兩臂之間通過靈活的繩索連接，左側錨臂具有開放式結構和較小的表面積，以防止血栓形成并降低心房組織侵蝕的風險。支架臂之間的距離可以根據(jù)PFO的大小進行調整，封堵器的直徑分別為15、20、25和30 mm[15]。Büscheck等[18]為了確定Premere封堵器關閉PFO的安全性和有效性進行了一項CLOSEUP試驗，選取了73例18～65歲有CS或TIA病史的患者，其中6例患者心房解剖不適合使用Premere封堵器，其余所有患者均植入成功。隨訪6個月后，根據(jù)超聲造影評估，86%的患者未出現(xiàn)Valsalva引起的分流，所有患者均未出現(xiàn)血栓、死亡或卒中。

GORE CARDIOFORM封堵器是一種新型封堵器，為鎳鈦金屬支架，表面覆蓋膨體聚四氟乙烯材料，GORE CARDIOFORM封堵器的體積較小，適應PFO的解剖結構，有助于組織內皮化和提高卵圓孔閉合率[19]。REDUCE研究是一項前瞻、隨機、開放試驗，主要探究與單獨使用抗血小板治療相比，用GORE CARDIOFORM封堵器結合抗血小板治療是否能夠降低卒中風險。2021年REDUCE的5年長期隨訪結果公布，與僅單獨抗血小板治療相比，使用GORE CARDIOFORM封堵器治療的患者缺血性卒中的發(fā)生率相對下降了69%(P=0.007)[20]，同時兩組嚴重不良事件的發(fā)生率相似，死亡、大出血、深靜脈血栓或肺栓塞的發(fā)生率也相似，進一步證明了GORE CARDIOFORM封堵器在PFO封堵中的療效及安全性。

各種臨床研究結果顯示傳統(tǒng)的金屬合金封堵器療效良好，但仍有一些不良反應和并發(fā)癥，如封堵器變形、糜爛、穿孔、殘留分流、過敏、溶血、心律失常、血栓形成、瓣膜損傷等[21]，這些都與封堵器本身不可降解有關系。因此設計出一種封堵內皮化后可降解的理想封堵器成了學術界的熱點。

2.3 新一代生物可降解型封堵器

BioSTAR封堵器是由NMT公司于2006年設計，由CardioSEAL/STARFlex改進而來的第一個生物可吸收的封堵器，專門設計用于閉合ASD和PFO。其設計采用MP35N不銹鋼框架和生物可吸收織物，這種織物是一種通過生物工程加工的材料，來源于豬的黏膜下層。封堵24個月后，可吸收織物被宿主組織吸收和替代。封堵器表面涂有肝素苯扎氯銨復合物，在動物實驗中可減少蛋白質和血細胞的沉積以及血栓的形成[22]。BEST研究是一項前瞻性、開放標簽、多中心臨床研究，首次評估了BioSTAR封堵器臨床應用的可行性、安全性和有效性，58例ASD/PFO患者中有57例(98%)成功植入裝置，在30 d和6個月時經胸超聲心動圖評估，封堵成功率分別為92%和96%，同時未出現(xiàn)嚴重不良事件[23]。Suligoj等[24]比較使用BioSTAR和Amplatzer封堵PFO后療效的差異，納入了2008年2月至2014年6月診治的97例患者，其中49例患者接受BioSTAR封堵器，48例接受了Amplatzer PFO封堵器，術后6個月及2年以上隨訪經食管超聲心動圖提示兩組有效封堵率無統(tǒng)計學差異(93%比89%、92%比96%)。Seeger等[25]為驗證PFO封堵對缺血事件再發(fā)的影響納入了570例患者進行臨床研究，其中44.9%的患者使用Amplatzer封堵器，55.1%的患者使用BioStar、Cardia或Premere封堵器進行封堵。隨訪10年內，Amplatzer組5.1%的患者發(fā)生缺血性卒中復發(fā)，而其他封堵器組為7.6%(P=0.61)。兩組患者TIA復發(fā)率(1.86%比1.51%，P=0.52)或全因死亡率(2.9%比3.8%，P=0.84) 均相似。

IrisFIT PFO封堵器為新型部分可降解型封堵器，具有雙盤結構。兩個圓盤之間有一個鉸接式的連接，從而更好地調節(jié)間隔厚度以減少封堵器與組織間的壓力。金屬表面采用新型涂層技術，可減少鎳的釋放來提高生物相容性，從而實現(xiàn)更快的內皮化。其左盤采用獨特的編織技術，降低了金屬材料的使用，從而減少左心房的血栓發(fā)生率。腰部可根據(jù)PFO的大小調節(jié)長度和方向，能夠應用于特別狹長的病例，其腰部特有的阻流纖維結構，也使該封堵器在植入后能夠快速阻斷PFO通道內的血液分流，達到良好的封堵效果。Sievert等[26]研究探討了IrisFIT PFO封堵器的初步應用經驗，選取了95例有PFO封堵指征的患者采用IrisFIT PFO封堵器經皮閉合，平均隨訪33.1個月。結果成功植入術95例(100%)，無相關手術并發(fā)癥，隨訪期間新發(fā)房顫8例，TIA 2例，1例仍存在中量分流，2例存在大量分流，有效封堵率為96.8%。

Double Umbrella雙傘(DU)封堵器是南洋理工大學研制的完全可降解封堵器，由左傘盤、桿和右傘盤組成，設計高度對稱，折疊時變形均勻。傘面由生物可降解材料PCL制成，PCL是一種剛性半結晶聚合物，使得封堵器具有優(yōu)良的生物相容性、記憶性、生物可降解性。而右傘盤的輻條可確保封堵器更快地成形。但DU封堵器進入解剖位置傘盤打開后未成功封堵缺損，撤回后會破壞封堵器，只能重新植入新的封堵器。目前DU封堵器只進入動物實驗階段，尚缺少臨床研究證明其療效及安全性[27]。

Chinese Lantern 封堵器也是參考了雙傘結構，由柔軟部分(“頭部”“腰部”和“尾部”薄膜)和結構骨架組成。封堵器裝置的部件均由生物可降解材料制成，采用獨特的拉式折疊機構，實現(xiàn)折疊和密封[28]。動物實驗模型顯示，Chinese Lantern 封堵器可達到閉合ASD/PFO的目的，術后1個月，右房至左房無殘留分流跡象，表明封閉良好。同時在隨訪1個月的過程中，也沒有發(fā)生重大的不良事件，初步研究明確了使用這種生物可降解封堵器進行缺陷閉合的可行性[29]。Chinese Lantern的設計更好地符合房間隔的解剖結構，從而避免創(chuàng)傷的發(fā)生，達到整體愈合，減少血栓形成的可能性。

完全可吸收的PFO封堵器可以通過減少金屬材料的比例來解決封堵器的不良反應，生物可降解的封堵器不僅可以關閉卵圓孔，還可以為組織內皮化提供一個臨時支架。隨著時間的推移，該裝置會降解，留下新生組織，這將最大限度地減少異物并發(fā)癥的可能性。

3 小結

綜上所述，經導管PFO介入封堵治療具有安全、操作簡便等優(yōu)點，得到了越來越多的應用。目前傳統(tǒng)不可降解型封堵器仍是臨床使用最廣的類型，其療效及安全性也得到了肯定。理想的封堵器應在組織完全內皮化后可逐漸溶解至消失，避免永久存在導致并發(fā)癥。因此生物可降解型封堵器的研發(fā)與應用逐漸成為全球熱點，相信未來可成為介入治療新模式促進醫(yī)學進一步發(fā)展。

利益沖突：無