成人型鈷胺素C缺陷病的臨床特點

徐文杰，李蕾，李志軍，毛志娟

鈷胺素C缺陷病(cblC缺陷病)，又名甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥這是一組因為MMACHC基因突變導致維生素B12代謝缺陷，引起各種系統(tǒng)發(fā)育受損的一種疾病，多為常染色體隱性遺傳[1]。其主要的生物學標志物是尿中甲基丙二酸(MMA)和血中總同型半胱氨酸(Hcy)異常升高。鈷胺素等藥物能改善早期急性神經(jīng)功能缺損，因此早期認識、早期診斷對于改善患者預后極為重要?，F(xiàn)報道1 例以情緒低落為首發(fā)表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺陷病患者的臨床資料，并結(jié)合文獻進行復習、總結(jié)，旨在提高廣大臨床醫(yī)生對該病的認識和診療水平，對該病做到早診斷、早治療，改善患者生活質(zhì)量及預后。

1 臨床資料

1.1 病例 患者,男，29歲，因“雙下肢無力2年，加重1年”于2021年3月13日入院。患者于2018年12月出現(xiàn)食欲不振、情緒低落、肢體乏力，可自行行走，未特殊處理；2019年11月開始雙下肢無力加重，伴麻木，行走費力，踩棉花感，伴反應遲鈍、記憶力下降，無頭痛、頭暈、意識障礙，就診于當?shù)蒯t(yī)院，查Hcy示73.9 μmol/L；2019年11月3日當?shù)蒯t(yī)院EMG示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，以雙下肢為重。損害性質(zhì)：以脫髓鞘損害為主。予以補充葉酸、甲鈷胺片、維生素B6等治療后，患者Hcy降至41 μmol/L，情緒低落、雙下肢無力及反應遲鈍較前好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服維生素B6、葉酸及甲鈷胺片治療。1年前，患者雙下肢無力再次加重，無法獨立行走，遂至我院神經(jīng)內(nèi)科就診，主要癥狀表現(xiàn)為雙下肢無力麻木、垂足，行走需攙扶?；颊呒韧I上腺皮質(zhì)醇增多癥性高血壓，足月順產(chǎn)，否認家族史。抑郁評分17分，焦慮評分10分。認知篩查：初中，MMSE 25分，蒙特利爾認知評估量表24分。神志清楚，語利，垂足。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射正常。眼球活動正常，雙眼瞼閉合有力，上視可見額紋，鼻唇溝等深，口角對稱，鼓腮正常，張口伸舌正常。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢遠端肌力Ⅲ級，近端肌力Ⅳ+級，四肢腱反射等稱減低，雙下肢肌張力增高。雙側(cè)Babinski征(+)，Lasegue征(+)，頸軟，Kernig征(-)。雙下肢踝關(guān)節(jié)以下淺感覺減退，深感覺未見明顯異常，共濟運動檢查正常。血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、輸血前傳染性標志物、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能、甲狀腺免疫全套、風濕全套、類風濕全套、骨髓瘤全套、重金屬、內(nèi)因子抗體、CSF常規(guī)、CSF生化等指標未見明顯異常。十二通道常規(guī)ECG、頭部MRI平掃未見明顯異常。頸胸椎MRI示椎間盤突出，未見明顯脊髓壓迫。住院期間完善普通EEG及TCD檢查未見明顯異常。2021年3月于我院門診完善EMG示四肢周圍神經(jīng)源性損害(運動、感覺軸索、髓鞘受損)，其父親EMG示右側(cè)尺神經(jīng)受損；患者住院期間未完善視頻EEG及體感誘發(fā)電位檢查。血/血滴紙片極長鏈脂肪酸含量分析未見異常。生理體液氨基酸高效液相色譜(HPLC)分析示血漿中蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、組氨酸濃度高于正常，賴氨酸濃度低于正常。血氨基酸和酰基肉堿串聯(lián)質(zhì)譜檢測示丙酰肉堿12.06 μmol/L(參考區(qū)間 0.4～5.0 μmol/L)、羥戊酰肉堿0.55 μmol/L(參考區(qū)間0.05～0.5 μmol/L)與戊烯酰肉堿0.15(參考區(qū)間0.01～0.07)；丙酰肉堿異常升高，羥戊酰肉堿、戊烯酰肉堿略高。尿有機酸氣相質(zhì)譜-色譜聯(lián)用分析示尿中檢出中-大量MMA、辛二酸、壬二酸?；驒z測示MMACHC基因發(fā)現(xiàn)2處雜合突變，分別為c.438G>A(chr1:45974647)及c.311G>A(chr1:45974520)。結(jié)合患者臨床癥狀體征以及輔助檢查，最后診斷為cblC缺陷病。給予大劑量維生素B12、葉酸、維生素B6等治療后患者情緒低落、食欲不振、肢體無力等癥狀較前好轉(zhuǎn)，囑繼續(xù)靜脈滴注維生素B12，口服葉酸、維生素B6等治療并規(guī)律隨訪中。

1.2 文獻資料 通過中國知網(wǎng)、Pubmed數(shù)據(jù)庫搜索文獻主題詞“鈷胺素C缺乏癥或甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥”、“methylmalonic acidemia and homocystinemia”、“cblC type”或“cobalamin metabolism”。Pubmed數(shù)據(jù)庫搜索到英文文獻335篇，中國知網(wǎng)搜索到中文文獻374篇；經(jīng)過篩選，排除綜述及其他基因型突變病例，排除小于18歲發(fā)病的病例，一共得到相關(guān)英文文獻10篇(病例16例)[2-11]，中文文獻5篇(病例5例)[12-16]。加上本例患者，共22例。22例患者中女性10例，男性12例；確診年齡中位數(shù)為27.5歲(19～68歲)，發(fā)病中位年齡為24.5歲。在發(fā)病1年內(nèi)確診的患者有10例(45.45%)，余12例患者均在發(fā)病數(shù)年后確診，最長發(fā)病21年后確診，診斷延遲中位數(shù)為11年(2年，21年)?；颊甙Y狀多樣，表現(xiàn)為運動障礙14例(63.64%)，認知障礙13例(59.09%)，情緒低落9例(40.91%)，共濟失調(diào)8例(36.36%)，自主神經(jīng)功能障礙7例(31.82%)，感覺障礙4例(18.18%)，錐體外系癥狀4例(18.18%)，言語不清3例(13.64%)，頭痛2例(9.09%)，呼吸困難患者2例(9.09%)。合并精神癥狀的患者均以精神癥狀為首發(fā)癥狀。本組患者并發(fā)癥主要包括腎功能不全5例(22.73%)，貧血4例(18.18%)，癲癇3例(13.64%)，肺動脈高壓2例(9.09%)，動靜脈血栓形成2例(9.09%)，腦白質(zhì)病2例(9.09%)，亞急聯(lián)1例(4.55%)。實驗室檢驗中存在高Hcy血癥合并MMA血癥患者11例(50.00%)，高Hcy血癥合并MMA尿癥患者10例(45.45%)，單獨表現(xiàn)為高Hcy血癥患者1例(4.55%)。22例病例中完善血氨基酸和?；鈮A串聯(lián)質(zhì)譜檢測的患者8例，均表現(xiàn)為血丙酰肉堿升高，丙酰肉堿與乙酰肉堿的比值增高。21例患者有使用維生素B12補充治療，其中肌肉注射維生素B12的患者有13例，11例治療有效(84.62%)；靜脈注射維生素B12患者8例，7例(87.50%)治療有效。22例患者中完善MMACHC基因檢測患者13例，c.482G>A位點突變9例(69.23%)，c.217C>T位點突變3例(23.08%)，c.271dupA突變3例(23.08%)，c.609G>A突變2例(15.38%)，余基因位點突變類型(c.80A>G、c.394C>T、c.556G>A、c.440_441del、c.658_660delAAG、c.347T>C、c.389A> G、c.445_446delTG、c.1A>G、c.438G>A、c.311G>A)各1例(7.69%)。

2 討 論

MMA血癥臨床上根據(jù)年齡可分為早發(fā)型(<1歲)和晚發(fā)型(>1歲)，以嬰兒及兒童起病常見，青少年或中年起病者少見[1]。根據(jù)血Hcy的差異，可分為單純型和合并型。單純型MMA主要以MUT基因突變?yōu)橹?，歐美、日本等國家患者主要為單純型。而我國MMA的主要生化表型為合并型MMA(MMA伴高Hcy血癥)，分為cblC、cblD和cblF基因型，其中以cblC型最常見[17]，稱之為cblC缺陷病。早發(fā)型常在嬰幼兒起病，臨床表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲滯等癥狀，多遺留中重度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[18]。晚發(fā)型患者主要臨床癥狀可表現(xiàn)為認知障礙和精神障礙、言語障礙、視覺損害、運動障礙、感覺障礙、癲癇驚厥、反射異常及姿勢步態(tài)異常等神經(jīng)科癥狀[1]，難與神經(jīng)科其他疾病相鑒別。

本例患者最初以情緒障礙發(fā)病，后逐漸出現(xiàn)四肢無力，EMG提示四肢周圍神經(jīng)損害，經(jīng)過大劑量維生素B12治療后情緒障礙明顯好轉(zhuǎn)，3年后仍然遺留有周圍神經(jīng)損害癥狀，提示對該病早期識別診斷以及早期治療的重要性。本例患者首發(fā)癥狀為情緒低落、食欲減退。查閱文獻[19]發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報道的26例患者中，10 例表現(xiàn)為精神行為異常，提示情緒障礙在本病中較常見(10/26)，其中6 例(6/26)早期因以精神行為異常為唯一主訴。本次統(tǒng)計病例有精神癥狀的患者均以精神癥狀為首發(fā)癥狀，其可能的機制為cblC基因缺乏導致其編碼的蛋白缺乏，阻止了甲硫氨酸合成酶中甲基鈷胺的形成和甲基丙二?；o酶A突變酶中腺苷鈷胺的形成，引起血中Hcy和MMA升高。升高的MMA可以沉積于中樞，通過“陷阱”機制及其長期的神經(jīng)毒性效應導致顱內(nèi)腦細胞水腫或血管受損，引起血管源性水腫。由于腦不同區(qū)域的灰質(zhì)和白質(zhì)受累，引起相應神經(jīng)體征，累及額葉、顳葉等皮質(zhì)時可導致患者出現(xiàn)精神癥狀。在病程中患者同時合并周圍神經(jīng)病損害的臨床表現(xiàn)和體征，如缺乏明確的家族史以及基因檢測，在早期臨床上極易與其他疾病相混淆。如功能性精神障礙、亞急性聯(lián)合變性(慢性胃炎、長期素食、長期大量飲酒、糖尿病控制不佳所致)等。

臨床上對于無明顯誘因首發(fā)精神癥狀或不典型多種神經(jīng)缺損癥狀，同時合并高Hcy血癥伴MMA血癥或MMA尿癥的年輕患者應高度懷疑cblC缺陷病，積極行尿有機酸檢查及基因相關(guān)檢測可以明確診斷；晚發(fā)型患者MRI可表現(xiàn)為腦萎縮及雙側(cè)深部白質(zhì)T2高信號。其影像學特征性改變可能是由于甲基化功能不良和異常脂肪酸代謝產(chǎn)物毒性作用所致[15]。本例患者頭顱MRI未見明顯異常，提示以周圍神經(jīng)運動或感覺障礙起病的患者可合并影像學陰性表現(xiàn)，影像學無明顯異常時仍需警惕。

cblC缺陷病的診斷標準包括臨床表現(xiàn)及生化異常、血丙酰肉堿及丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高、血、尿MMA和(或)甲基枸櫞酸水平增高，基因檢測到cblC缺陷病相關(guān)的致病突變等均可幫助診斷[20]。基因檢測分析是診斷MMA的金標準。相關(guān)研究證實MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBDl、MUT等基因突變均與MMA及維生素B12缺乏相關(guān)，而cblC缺陷病為MMACHC突變所致MMA。本病可分為早發(fā)型(<1歲)及遲發(fā)型(>1歲)，責任基因為染色體 1p34.1 上的MMACHC基因，該基因目前已報告超過 50 種突變類型。晚發(fā)型患者該基因突變類型相關(guān)報告有 c.482G>A、c.347 T>C、c.609G>A、c.394C>T、c.440 G>C等。據(jù)國內(nèi)文獻[17]報道，中國 cblC缺陷病患者基因突變類型以 c.609G>A 和c.658_660delAAG最常見，c.609G>A 高達基因突變類型總數(shù)的 55.4%。本次數(shù)據(jù)分析，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)病例顯示c.482G>A基因型相較而言在成人型cblC缺陷病患者中更加常見，可高達69.23%。該患者基因突變主要集中于c.438G>A，c.311G>A，與相關(guān)文獻報道基因型均不相同，為少見發(fā)病類型，提示相關(guān)變異位點可能與周圍神經(jīng)損傷相關(guān)。

就治療而言，該病的治療分為急性期治療和穩(wěn)定期治療，急性期治療主要包括維持生命、糾正代謝、平衡內(nèi)環(huán)境、營養(yǎng)組織器官，同時降低血Hcy及MMA的水平，減輕其造成的繼發(fā)損害。穩(wěn)定期治療原則主要為維生素B12補充治療、康復治療、飲食治療及基因治療[21]。該病若及時診斷、正規(guī)治療，預后較好，急性神經(jīng)功能缺損癥狀可以得到迅速恢復。不同基因型患者對維生素B12的治療效果也各不相同。相關(guān)研究[1]提示MMACHC基因突變患者大劑量維生素B12靜脈滴注治療有效。本次數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析顯示，靜脈滴注維生素B12療效同肌肉注射維生素B12治療相比，差異不大，在疾病早期均可有效緩解患者癥狀，糾正高Hcy血癥及MMA血癥或MMA尿癥。本病例經(jīng)大劑量維生素B12靜脈滴注治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)。國外最新研究成果[22]提示腺病毒基因添加術(shù)、基因編輯治療及系統(tǒng)性mRNA治療對小鼠MMA模型具有相當好的療效，提示基因治療未來或?qū)⒊蔀閏blC缺陷病的重要治療手段。本病早發(fā)型預后差，患兒死亡率高，晚發(fā)型患者在神經(jīng)疾病的基礎(chǔ)上還易并發(fā)彌散性肺疾病[23]、肺動脈高壓、腎血管栓塞，腦血管病、貧血，繼發(fā)呼吸困難及腎功能衰竭等，致殘率高，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

如今國內(nèi)外對cblC缺陷病的研究都尚不全面，尤其是成年晚發(fā)型患者(>18歲發(fā)病患者)的研究更是少之又少，該病的臨床分型大部分依據(jù)于兒科相關(guān)研究結(jié)果，無根據(jù)臨床表現(xiàn)進行分型的方式，期待未來能出現(xiàn)更多更加系統(tǒng)全面的臨床分型及更前沿的治療方法。