維生素D 缺乏與圍生期抑郁癥的相關(guān)性

吳芳，劉霞

圍生期抑郁癥是孕產(chǎn)期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其常表現(xiàn)為難過(guò)、抑郁、孤獨(dú)和喪失興趣等，同時(shí)還可能伴隨食欲降低、睡眠障礙、頭痛和頭暈等軀體癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)幻覺(jué)或自殺傾向，影響了10%～37%的孕產(chǎn)婦[1-2]。圍生期抑郁癥不僅直接影響孕產(chǎn)婦自身的健康狀況，還會(huì)增加產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而影響母嬰結(jié)局及嬰幼兒心身健康。早期識(shí)別及早期干預(yù)是防止抑郁加重的關(guān)鍵，近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D（Vitamin D，VD）水平與圍生期抑郁癥有關(guān)。研究表明，合理補(bǔ)充VD 對(duì)于圍生期抑郁癥有防治作用，但目前兩者之間的相關(guān)性及VD 補(bǔ)充時(shí)機(jī)及劑量并無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論[3]?，F(xiàn)就當(dāng)前的研究觀點(diǎn)進(jìn)行綜述，旨在評(píng)估VD 缺乏與產(chǎn)后抑郁觸發(fā)的關(guān)系，以及補(bǔ)充VD 在減輕抑郁癥狀中的作用，為孕產(chǎn)期補(bǔ)充VD 提供臨床依據(jù)和指導(dǎo)。

1 VD 的腦作用及抗抑郁機(jī)制

1.1 VD及VD受體（vitamin D receptors，VDRs）VD是一種脂溶性維生素，同時(shí)也是一種獨(dú)特的類(lèi)甾體激素。VD 大部分是通過(guò)陽(yáng)光照射在皮膚內(nèi)產(chǎn)生，經(jīng)7-脫氫膽固醇的光解，形成25-羥維生素D[25（OH）D]，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為其活性形式1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3][4]，發(fā)揮與鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)的作用。

VD 不僅與骨代謝有關(guān)，還影響大腦的正常發(fā)育，并參與了包括神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)傳遞在內(nèi)的大腦相關(guān)功能[5]。VD 主要通過(guò)VDRs發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)及神經(jīng)免疫等生理功能。VDRs 不僅存在于骨骼、腸道和腎臟等靶器官中，還存在于大腦前額葉皮質(zhì)、扣帶回、海馬、丘腦、下丘腦和基底膜上。VDRs 與這些區(qū)域的配體特異性結(jié)合，這與抑郁癥的病理生理有關(guān)[6-7]。這些腦組織中大部分含有1α-羥化酶，其與機(jī)體重要的免疫反應(yīng)有關(guān)，并能夠?qū)?5（OH）D 代謝成VD 的活性代謝物1，25（OH）2D3。研究表明，1，25（OH）2D3存在于不同的組織中，其與腎臟、骨骼、胰腺和大腦等靶器官中的VDRs 結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄和結(jié)構(gòu)，從而介導(dǎo)一系列非基因組反應(yīng)[7]。

1.2 VD調(diào)控5-羥色胺5-羥色胺在調(diào)節(jié)情緒、睡眠節(jié)律和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)等方面發(fā)揮著重要作用，其功能障礙與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[8]。5-羥色胺由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶2 的催化合成，VD 可以誘導(dǎo)色氨酸羥化酶2 的表達(dá)，同時(shí)抑制色氨酸羥化酶1 的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)5-羥色胺合成的調(diào)節(jié)。故VD 可能通過(guò)維持正常的5-羥色胺水平預(yù)防抑郁癥的發(fā)生。當(dāng)體內(nèi)VD 水平較低時(shí)，5-羥色胺的合成受到抑制，可能導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[7]。

1.3 VD與神經(jīng)元活動(dòng)VD 可以防止基因啟動(dòng)子的超甲基化，其中一些基因啟動(dòng)子在γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能。GABA 能抑制神經(jīng)元的活動(dòng)和減少神經(jīng)元的數(shù)量，而谷氨酸能驅(qū)動(dòng)興奮性神經(jīng)元，兩者失衡可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，這可能也是抑郁發(fā)生過(guò)程中GABA 能神經(jīng)元功能和數(shù)量下降的原因[9]。這種表觀遺傳改變導(dǎo)致的初級(jí)信號(hào)蛋白表達(dá)下降，是包括抑郁癥在內(nèi)許多神經(jīng)疾病的特征[10]。

1.4 VD調(diào)節(jié)Ca2+平衡有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展依賴(lài)于神經(jīng)細(xì)胞中Ca2+的增加，VD 還可以通過(guò)維持Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮作用[11]。VD 可能通過(guò)激活許多對(duì)維持正常神經(jīng)元至關(guān)重要的過(guò)程來(lái)防止抑郁癥的發(fā)生。VD 通過(guò)VDRs 增加Ca2+緩沖液中鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，從而降低Ca2+信號(hào)，在靜息狀態(tài)下保持低的細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度[7]。如果VD 缺乏，會(huì)使海馬和皮層神經(jīng)元L 型CaV1.2 和CaV1.3 通道的表達(dá)增加，Ca2+泵和緩沖液減少，從而引起Ca2+水平升高，可能導(dǎo)致抑郁癥[6]。可見(jiàn)，VD 可能通過(guò)降低神經(jīng)中的Ca2+水平來(lái)預(yù)防抑郁癥。

2 VD 缺乏與圍生期抑郁癥

2.1 圍生期VD缺乏的現(xiàn)狀VD 水平容易受多種因素影響，如年齡、穿著、防曬霜使用、膚色、氣候類(lèi)型以及季節(jié)、所處緯度[12]。陽(yáng)光照射不足、皮膚合成能力降低及飲食攝入的VD 含量低等均可導(dǎo)致VD 的不足或缺乏，尤其是在妊娠期，胎兒只能從母體中獲取VD，因此導(dǎo)致母體VD 需求量增加，妊娠期VD 缺乏的現(xiàn)象普遍存在。目前評(píng)價(jià)VD 水平多依據(jù)2011年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的《維生素D 缺乏治療和預(yù)防臨床指南》，將25（OH）D＜20 ng/mL（50.0 nmol/L）定義為缺乏；25（OH）D 介于20 ng/mL（50 nmol/L）～＜30 ng/mL（75 nmol/L）定義為不足；25（OH）D≥30 ng/mL（75 nmol/L）定義為正常[13]。一項(xiàng)包括妊娠期和哺乳期婦女的17 項(xiàng)研究（2 項(xiàng)在美國(guó)，6 項(xiàng)在歐洲，1 項(xiàng)在非洲，1 項(xiàng)在大洋洲，7 項(xiàng)在亞洲）的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，33%的美國(guó)孕婦和24%的加拿大孕婦存在VD缺乏；在歐洲各國(guó)中，比利時(shí)VD 缺乏的患病率為45%，英國(guó)為35%，荷蘭為44%，西班牙為20%，德國(guó)為77%；在亞洲，孕產(chǎn)婦VD 缺乏的比例非常高，其中土耳其為90%，伊朗為67%，巴基斯坦為72%，科威特為70%～83%，印度為96%，中國(guó)為69%；在澳大利亞，48%的孕婦存在VD 缺乏[14]。Paige 等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，圍生期VD 缺乏的患病率為：中國(guó)100%、土耳其95.6%、伊朗89.4%和巴基斯坦89.0%。由此可見(jiàn)，無(wú)論是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家，圍生期VD 缺乏已成為全球范圍內(nèi)的公共健康問(wèn)題。發(fā)展中國(guó)家的孕婦比發(fā)達(dá)國(guó)家的孕婦更容易發(fā)生VD 缺乏，生活在高緯度地區(qū)的孕婦比低緯度地區(qū)孕婦更容易發(fā)生。此外，在妊娠期，VD 以25（OH）D 的形式通過(guò)胎盤(pán)運(yùn)送到胎兒體內(nèi)。出生時(shí)，母親VD 的營(yíng)養(yǎng)狀況與嬰兒的營(yíng)養(yǎng)狀況有高度的相關(guān)性，因?yàn)樵谀氀邪l(fā)現(xiàn)的VD 濃度大約是母親血液中的80%。這意味著如果在妊娠期發(fā)生VD 缺乏，后代可能也會(huì)存在VD 缺乏[16]。

2.2 VD缺乏與圍生期抑郁癥的關(guān)系目前影響圍生期抑郁癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素較多，包括生物學(xué)因素、社會(huì)因素和心理因素等，其中生物學(xué)因素涉及范圍較廣，包括遺傳因素、內(nèi)分泌水平變化和神經(jīng)遞質(zhì)改變等[17]。VD 作為孕產(chǎn)期重要的微量營(yíng)養(yǎng)元素之一，其同時(shí)具有影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)元分化和軸突生長(zhǎng)、調(diào)控腦內(nèi)鈣信號(hào)、抗氧化以及調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等多重神經(jīng)活性[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，VD 對(duì)抑郁癥的發(fā)生有不同程度的影響。當(dāng)VD 水平降低時(shí)，腦內(nèi)多巴胺、膽堿類(lèi)等神經(jīng)遞質(zhì)減少，炎性介質(zhì)水平增加，而VD 可以下調(diào)與抑郁相關(guān)的炎性介質(zhì)，降低抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

VD 缺乏不僅可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、子癇前期和細(xì)菌性陰道病等，還與產(chǎn)前和產(chǎn)后的抑郁癥狀有關(guān)[19]。一項(xiàng)對(duì)4 101 例荷蘭婦女進(jìn)行的橫斷面研究顯示，與VD 水平正常的婦女相比，VD缺乏的女性妊娠期抑郁癥的發(fā)生率更高（OR=1.48，95%CI：1.13～1.95）[20]。劉燕婷等[21]對(duì)110 例孕婦抑郁癥狀與VD 水平的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 水平與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.485，P=0.000），中、重度抑郁患者VD 水平低于輕度抑郁患者（P=0.005）。另有納入16 項(xiàng)研究（隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究各8項(xiàng)）的Meta 分析顯示，產(chǎn)前抑郁組VD 水平低于正常對(duì)照組（WMD=-6.45，95%CI：-11.01～-1.89，P=0.006），產(chǎn)后抑郁組VD 水平也低于正常對(duì)照組（WMD=-8.56，95%CI：-10.50～-6.63，P＜0.001），且產(chǎn)后抑郁組VD缺乏風(fēng)險(xiǎn)高于正常對(duì)照組（OR=1.50，95%CI：1.16～1.94，P=0.006），提示VD 水平較低導(dǎo)致產(chǎn)前和產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。這可能是由于妊娠期血容量增加和外周阻力降低時(shí)，母體的大腦環(huán)境可能更容易受炎癥侵襲。而炎癥可以通過(guò)多種方式改變抑郁癥的神經(jīng)活動(dòng)，VD 通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)控制抑郁癥的作用[23]。但當(dāng)大腦中存在炎癥時(shí)，VD 水平較低會(huì)加重孕產(chǎn)婦抑郁癥狀，這在一定程度上解釋了VD 水平與圍生期抑郁癥之間的聯(lián)系[24]。

Szpunar 等[25]對(duì)91 名非洲裔美國(guó)女性在妊娠早期進(jìn)行VD 水平檢測(cè)和產(chǎn)后抑郁癥狀的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，妊娠早期25（OH）D 濃度與產(chǎn)后抑郁癥狀可能呈負(fù)相關(guān)（P=0.016）。Robinson 等[26]對(duì)796 例妊娠期女性在妊娠18 周時(shí)檢測(cè)VD 水平并在產(chǎn)后3 d 進(jìn)行抑郁癥狀的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)妊娠中期血清VD 缺乏與產(chǎn)后抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（OR=2.19，95%CI：1.26～3.78）。此外，一項(xiàng)對(duì)伊朗伊澤120 名產(chǎn)后女性的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁組（60 例）平均VD 水平低于產(chǎn)后非抑郁組（60 例）（P=0.001），提示低水平的VD 與產(chǎn)后抑郁可能有一定的相關(guān)性[27]。Pillai 等[28]對(duì)印度南部的660例產(chǎn)后女性進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與非抑郁婦女（330 例）相比，產(chǎn)后抑郁婦女（330 例）的血清總、游離和生物利用度25（OH）D 水平顯著降低（P＜0.001），較低的血清VD 水平與產(chǎn)后抑郁癥狀有關(guān)（r=-0.19，P＜0.001），產(chǎn)后VD 缺乏可能是產(chǎn)后抑郁的危險(xiǎn)因素。Wang 等[29]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體內(nèi)VD 水平較低時(shí)，大腦中VDRs 會(huì)大量增加，進(jìn)而影響激素的正常功能，增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)；且VD 可以維持體內(nèi)鈣平衡，當(dāng)產(chǎn)婦VD水平較低時(shí)，其分娩后體內(nèi)雌激素水平下降，此時(shí)體內(nèi)較少血鈣沉積會(huì)通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸影響促性腺激素釋放激素的分泌，進(jìn)而影響雌激素的分泌，增加產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)。

然而關(guān)于VD 缺乏與產(chǎn)后抑郁癥之間的關(guān)系，也有研究得到了不同的結(jié)論。Gould 等[30]對(duì)1 040 例產(chǎn)婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血25（OH）D 濃度與產(chǎn)后6 周或6 個(gè)月的產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生無(wú)關(guān)。一項(xiàng)對(duì)于850 例孕婦進(jìn)行的隊(duì)列研究也顯示，妊娠期VD 水平與產(chǎn)后抑郁無(wú)關(guān)[31]。VD 缺乏與產(chǎn)后抑郁癥之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，可能與圍生期檢測(cè)VD 和抑郁癥狀的時(shí)間及其對(duì)胎兒VD 狀況的影響有關(guān)，還有待深入研究。目前關(guān)于VD 缺乏與圍生期抑郁癥關(guān)系的研究多為橫斷面研究，缺乏VD 水平與圍生期抑郁癥的縱向連續(xù)監(jiān)測(cè)。因此，未來(lái)研究可以對(duì)兩者的關(guān)系在孕產(chǎn)期進(jìn)行縱向的動(dòng)態(tài)隊(duì)列研究及多中心大樣本研究。

另有研究發(fā)現(xiàn)，患有產(chǎn)后抑郁癥的女性易發(fā)生疲勞及情緒低落等，在這種情況下女性活動(dòng)會(huì)減少，繼而減少了陽(yáng)光照射的時(shí)間[32]；加上伴有產(chǎn)后抑郁癥狀的女性食欲降低，更容易偏食，導(dǎo)致了從飲食當(dāng)中攝入VD 的可能性顯著降低[33]，因此在患有產(chǎn)后抑郁癥后，產(chǎn)婦在活動(dòng)和飲食上都減少了VD 的攝入。需要注意的是，產(chǎn)后抑郁癥所導(dǎo)致的食欲減退和活動(dòng)減少可能會(huì)降低產(chǎn)婦體內(nèi)VD 含量。目前還不清楚VD 缺乏是產(chǎn)后抑郁癥狀表現(xiàn)的原因還是結(jié)果，兩者的關(guān)系還需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等進(jìn)一步深入研究。

3 VD 的補(bǔ)充與圍生期抑郁癥

VD 是圍生期的營(yíng)養(yǎng)素成分之一，其是影響生命早期個(gè)體發(fā)育的重要元素，廣泛參與了骨代謝、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、蛋白表達(dá)及神經(jīng)發(fā)育。近年研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VD 對(duì)圍生期抑郁癥有一定的預(yù)防及治療的作用。Vaziri 等[34]將153 例妊娠26～28 周正常女性隨機(jī)分為安慰劑組（75 例）和VD 組（78 例），VD 組在妊娠26～28 周至分娩前每天補(bǔ)充2 000 IU VD 制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD 組女性在妊娠38～40 周、出生后4 周和8周的抑郁評(píng)分比安慰劑組降低幅度更大（P＜0.05）。這提示在妊娠期間每天補(bǔ)充2 000 IU 的VD 可能降低圍生期抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Fu 等[35]對(duì)產(chǎn)后24～48 h的女性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn),妊娠期VD 缺乏會(huì)增加產(chǎn)后抑郁癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=7.17，95%CI：3.81～12.94），建議在妊娠期補(bǔ)充VD 以減少產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生。Murphy 等[36]對(duì)妊娠期女性分別使用3 個(gè)不同方案進(jìn)行VD 補(bǔ)充：400 IU、2 000 IU 和6 000 IU，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)VD濃度高的女性患產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，產(chǎn)后抑郁女性每2 周服用1 次50 000 IU 的VD 補(bǔ)充劑能有效緩解抑郁癥狀[37]。由此發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)期補(bǔ)充VD 對(duì)于圍生期抑郁癥能起到一定的防治作用。但是，圍生期何時(shí)開(kāi)始VD 補(bǔ)充及補(bǔ)充的劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，未來(lái)還需要隨機(jī)對(duì)照研究及多中心的合作探討。

4 結(jié)語(yǔ)

圍生期VD 缺乏的現(xiàn)象普遍存在，雖然研究證實(shí)VD 缺乏與妊娠期和產(chǎn)后抑郁癥狀的發(fā)生存在一定的關(guān)系，但是VD 缺乏與圍生期抑郁癥之間的因果關(guān)系并不明確。盡管如此，在孕產(chǎn)期合理的補(bǔ)充VD 對(duì)于圍生期抑郁癥的發(fā)生仍起到一定的防治作用。然而VD 缺乏因其臨床癥狀不明顯，常被臨床醫(yī)生和患者所忽視。因此，建議臨床醫(yī)生對(duì)圍生期VD缺乏女性進(jìn)行早期篩查和發(fā)現(xiàn)，并將VD 缺乏女性列為圍生期抑郁癥的高危人群，及時(shí)干預(yù)，更好地保障母嬰的身心健康。