胎兒生長受限對胎兒腦神經(jīng)發(fā)育的影響

楊俊娟，張龑

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是妊娠期并發(fā)癥之一，目前關(guān)于FGR 的定義雖有不同，但均以胎兒因病理損害而未能達(dá)到其遺傳決定的生長潛力作為診斷依據(jù)。全球每年診斷的FGR 病例約3 000 萬[1]，發(fā)達(dá)國家發(fā)生率約為9%。FGR 可引起多種圍生期不良結(jié)局，包括圍生兒死亡、早產(chǎn)[2-3]，尤其是胎兒的大腦發(fā)育異常，可引起出生后兒童期發(fā)育異常和成年期的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦癱、癲癇、學(xué)習(xí)和注意力困難以及神經(jīng)行為障礙等其他認(rèn)知障礙[4-5]。因此，何時(shí)是最恰當(dāng)?shù)慕K止妊娠時(shí)機(jī)、何時(shí)胎兒神經(jīng)發(fā)育相對完善成為FGR 臨床管理的焦點(diǎn)。綜述近年來人類研究和動物實(shí)驗(yàn)關(guān)于FGR 對胎兒腦神經(jīng)發(fā)育影響的研究進(jìn)展，以期為FGR 的臨床管理和治療提供理論依據(jù)。

1 FGR 與腦血流

在腦灌注壓力范圍內(nèi)通過調(diào)節(jié)腦血管維持腦血流穩(wěn)定的能力稱為腦血流自動調(diào)節(jié)。當(dāng)腦灌注壓力超出有效自動調(diào)節(jié)的限制時(shí)，大腦會出現(xiàn)低灌注或高灌注，導(dǎo)致血管損傷、出血和（或）缺氧性白質(zhì)損傷。當(dāng)FGR 胎兒宮內(nèi)狀況不良尤其是缺氧時(shí)，胎兒的血流選擇性地重新定向到大腦，以最大限度地增加氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)保持大腦關(guān)鍵區(qū)域的細(xì)胞正常代謝稱為胎兒腦保護(hù)效應(yīng)。腦保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制最初被認(rèn)為是保護(hù)性的[6]，但最近此觀點(diǎn)受到質(zhì)疑。一些研究表明，產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)具有腦保護(hù)效應(yīng)的FGR 胎兒比未出現(xiàn)腦保護(hù)效應(yīng)的FGR 胎兒神經(jīng)發(fā)育更差，流向胎兒大腦的血流量增加可能是腦神經(jīng)損傷的早期指標(biāo)。在血流重新分布的情況下，腦灌注的改善并不均勻，優(yōu)先定向于基底神經(jīng)節(jié)，而大腦的其他區(qū)域如額葉可能因此受到嚴(yán)重影響，這可能會導(dǎo)致神經(jīng)行為障礙[7]。目前超聲評估FGR 胎兒腦血流動力學(xué)的方法有很多，研究最深入的是大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）多普勒超聲和腦-胎盤率（cerebroplacental ratio，CPR）。

1.1 MCA多普勒超聲MCA 多普勒超聲可以深入了解FGR 胎兒腦灌注的血流動力學(xué)變化，是目前監(jiān)測FGR 胎兒宮內(nèi)受損的重要指標(biāo)[7-8]，MCA 搏動指數(shù)降低提示腦血管舒張。FGR 胎兒的血管舒張初始階段在大腦前動脈中顯著，表明慢性缺氧時(shí)出現(xiàn)腦保護(hù)效應(yīng)的最早期階段優(yōu)先灌注大腦額葉區(qū)域，但隨著慢性缺氧持續(xù)或胎兒受損后宮內(nèi)狀況進(jìn)一步惡化，灌注改變進(jìn)入失代償階段，表現(xiàn)為犧牲額葉而有利于基底神經(jīng)節(jié)（發(fā)生相關(guān)的腦損傷），使MCA 搏動指數(shù)明顯降低。因此，如果超聲檢測到MCA 搏動指數(shù)降低則預(yù)示腦血流重新分布已到失代償期[7]。MCA搏動指數(shù)越低，胎兒低氧血癥越嚴(yán)重，腦損傷程度越重[8]。當(dāng)胎兒腦保護(hù)效應(yīng)啟動后胎兒儲備功能不足，產(chǎn)時(shí)宮縮壓力刺激可引起胎兒窘迫，對新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)可能造成再次傷害，加重神經(jīng)損傷[9]。過半數(shù)的MCA 舒張的FGR 胎兒出生后大腦信息的處理和長期記憶能力可能受到影響[10]。但是，歐洲一項(xiàng)關(guān)于MCA 搏動指數(shù)與FGR 新生兒低氧血癥及2 歲時(shí)神經(jīng)功能缺損的多中心、前瞻性研究顯示，MCA 搏動指數(shù)對胎兒及其出生后神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的預(yù)測作用非常有限[11]。重度FGR 胎兒的MCA 搏動指數(shù)會恢復(fù)正常，可能與后期胎兒顱內(nèi)水腫有關(guān)[12]。綜上，MCA 搏動指數(shù)可在一定程度上預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧情況，但對胎兒及其出生后神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的預(yù)測能力有限。

1.2 CPRCPR 反映胎兒腦血流與臍動脈血流相互作用的改變，是目前區(qū)分FGR 和適齡妊娠的“高?！碧旱挠欣ぞ遊13]，比MCA 能更好地預(yù)測FGR的不良結(jié)局。在晚發(fā)型FGR 中，輕度胎盤功能障礙時(shí)臍動脈多普勒超聲可能未見異常，但CPR 可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)受損[14]。愛爾蘭Monteith 等[15]的多中心前瞻性觀察試驗(yàn)根據(jù)MCA 及臍動脈搏動指數(shù)計(jì)算CPR，使用基于年齡的階段調(diào)查問卷以及第3 版嬰幼兒發(fā)展貝利量表，對198 例臍動脈多普勒及CPR 均正常的小于胎齡兒兒童、136 例臍動脈多普勒圖像異常而CPR 正常的FGR 兒童以及41 例臍動脈多普勒圖像和CPR 均異常的FGR 兒童進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)與臍動脈多普勒圖像異常而CPR 正常的FGR 兒童相比，臍動脈多普勒圖像和CPR 均異常的FGR 兒童在3 歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育延遲及身材矮小、體質(zhì)量偏輕的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。該研究為FGR 胎兒的長期結(jié)局提供了證據(jù)。

1.3 相位對比磁共振成像（phase contrast magnetic resonance imaging，PC-MRI）由于胎兒的血管纖細(xì)、胎心率快、不可預(yù)測的胎動及母體呼吸導(dǎo)致的潛在MRI 數(shù)據(jù)影響，既往MRI 很難應(yīng)用于胎兒腦血流的監(jiān)測。最近，一種基于PC-MRI 的血流定量技術(shù)被應(yīng)用于FGR 胎兒腦血流及結(jié)構(gòu)的測量，改良后的PC-MRI 能夠評估胎兒病情嚴(yán)重程度，進(jìn)而允許選擇性應(yīng)用于適當(dāng)?shù)膶m內(nèi)管理和產(chǎn)后治療方案[16]，這為FGR 的臨床監(jiān)測提供了一種新的方法。

2 不同臨床表型FGR 與胎兒神經(jīng)發(fā)育

FGR 分為早發(fā)型和晚發(fā)型2 種臨床表型，F(xiàn)GR對發(fā)育中的大腦的神經(jīng)病理學(xué)影響與其發(fā)病孕周、出生時(shí)的胎齡及胎兒血管對胎盤功能障礙的反應(yīng)密切相關(guān)。與FGR 相關(guān)的腦損傷具有異質(zhì)性?；仡櫖F(xiàn)有的臨床證據(jù)，許多描述FGR 胎兒和兒童腦結(jié)構(gòu)或功能異常的研究并未明確區(qū)分臨床表型、疾病嚴(yán)重程度和出生時(shí)的胎齡[17]。早發(fā)型FGR 通常發(fā)生在妊娠中期，與嚴(yán)重的胎盤功能障礙和慢性胎兒缺氧密切相關(guān)，半數(shù)以上的子癇前期會發(fā)生重度FGR。早發(fā)型FGR 因胎盤功能障礙和進(jìn)行性胎兒缺氧誘導(dǎo)心血管再分布，發(fā)生不勻稱型胎兒生長和腦保護(hù)效應(yīng)。晚發(fā)型FGR 占FGR 的70%～80%，常不伴有嚴(yán)重的胎兒血流異常。早發(fā)型和晚發(fā)型FGR 都是腦癱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對早發(fā)型FGR 子代神經(jīng)發(fā)育的研究提示FGR 是出生后運(yùn)動、認(rèn)知和行為異常的原因[18]。

為進(jìn)一步明確早發(fā)型和晚發(fā)型FGR 是否有不同的影響大腦發(fā)育的途徑，Alves de Alencar Rocha等[19]通過結(jié)扎孕88 d（早發(fā)型）和孕105 d（晚發(fā)型）胎羊單臍動脈建立羊FGR 模型。在術(shù)后的前10 天每天采集胎羊動脈血，在孕125 d（147 d 即足月）時(shí)處死所有胎羊，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。早發(fā)型FGR胎羊在胎盤功能不全發(fā)生后的前10 天逐漸缺氧，與正常胎羊比較，早發(fā)型FGR 胎羊出現(xiàn)腦白質(zhì)廣泛損傷，腦室周圍白質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、腦回內(nèi)白質(zhì)、腦室下區(qū)和外膜的磷酸二酯酶陽性率降低，成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，在腦回內(nèi)白質(zhì)和皮質(zhì)中具有神經(jīng)炎癥反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生明顯，腦室周圍白質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)和皮質(zhì)中離子鈣接頭蛋白抗原陽性細(xì)胞激活的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加。而晚發(fā)型FGR 胎羊在胎盤功能不全發(fā)生后的第1 天表現(xiàn)明顯缺氧，晚發(fā)型FGR的發(fā)生與磷酸二酯酶表達(dá)陽性的髓鞘廣泛減少及所有檢查的白質(zhì)區(qū)域中成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少有關(guān)。提示不同臨床表型的FGR 對子代腦神經(jīng)發(fā)育造成的影響不同。出現(xiàn)胎盤功能不全時(shí)，早發(fā)型FGR胎兒神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)異常更明顯，有更廣泛的白質(zhì)損傷和神經(jīng)炎癥。

因此，目前早發(fā)型FGR 的圍分娩期管理不太可能改善神經(jīng)發(fā)育。晚發(fā)型FGR 由于存在急性腦損傷，故需要確定終止妊娠的合適時(shí)機(jī)，在引起胎兒腦損傷的胎兒窘迫、早產(chǎn)和產(chǎn)后新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)室的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)之間謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊。

3 FGR 與腦結(jié)構(gòu)和功能異常

3.1 腦結(jié)構(gòu)FGR 在出生后的生長發(fā)育過程中通?？捎^察到腦結(jié)構(gòu)和功能異常。胎兒期和嬰兒期頭部較小是神經(jīng)發(fā)育不良的有力預(yù)測指標(biāo)[20]。FGR 胎兒大腦體積較小與皮質(zhì)灰質(zhì)體積減小有關(guān)[21]。人類FGR 嬰兒尸檢證實(shí)，大腦內(nèi)細(xì)胞總數(shù)減少，髓鞘含量降低，這些結(jié)構(gòu)異常與新生兒神經(jīng)行為缺陷一致，如注意力缺乏。嬰兒期海馬和小腦的體積減小，與這些區(qū)域在胎腦加速生長期間非常容易受到慢性缺氧的影響有關(guān)。使用MRI 各向異性分?jǐn)?shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A）的彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）評估大腦結(jié)構(gòu)是近年來非常有價(jià)值的進(jìn)展[22]，可以獲得白質(zhì)束的組織和微結(jié)構(gòu)的完整信息。在健康的有髓白質(zhì)中，F(xiàn)A 值高，徑向彌散率低，這是因?yàn)樗肿觾?yōu)先沿纖維束方向擴(kuò)散而不是垂直于纖維束擴(kuò)散。在新生兒白質(zhì)中，隨著纖維組織、軸突相干性和髓鞘形成的進(jìn)展，F(xiàn)A 值升高，徑向彌散率降低。有FGR 史的嬰兒在12 個(gè)月時(shí)白質(zhì)的DTI提示一組復(fù)雜的白質(zhì)組織改變，其中胼胝體中某些區(qū)域的FA 值減小，但額枕、內(nèi)囊和外囊的白質(zhì)的FA值增加。

Polat 等[23]回顧性地對13 例妊娠30～34 周的FGR胎兒和21 例正常胎兒的8 個(gè)腦區(qū)（幕上腦和腦腔、雙側(cè)大腦半球、顳葉和小腦）的MRI 圖像進(jìn)行局部腦體積測量，使用回歸模型評估體積及其比例的差異，結(jié)果顯示FGR 胎兒所有腦區(qū)結(jié)構(gòu)的絕對體積均明顯較小，其小腦和幕上腦比例低于無FGR 胎兒（P＜0.05）。但MRI 測量腦區(qū)體積作為FGR 胎兒遠(yuǎn)期預(yù)后的影像學(xué)指標(biāo)尚需更多的研究。

3.2 腦室內(nèi)出血普遍認(rèn)為FGR 是包括腦室內(nèi)出血在內(nèi)的圍生期腦損傷的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)GR 胎兒腦保護(hù)效應(yīng)是應(yīng)對慢性缺氧（取決于嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間）的關(guān)鍵適應(yīng)措施，因此在FGR 子代中腦血管發(fā)育發(fā)生改變（包括神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)完整性降低）提示腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠28 周前出生的早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率較低，考慮宮內(nèi)應(yīng)激可能在此階段具有保護(hù)作用，但妊娠34 周后出生的早產(chǎn)FGR 與非FGR 嬰兒的腦室內(nèi)出血發(fā)生率顯著增加[24]。這一結(jié)果需要臨床警惕，因?yàn)榻陙碓绠a(chǎn)的發(fā)生率不斷增加，而妊娠34～36+6周早產(chǎn)者占大多數(shù)。因此，應(yīng)盡可能避免此階段早產(chǎn)的發(fā)生。

近年來，多平面（軸位、冠狀位和矢狀位）神經(jīng)超聲逐漸應(yīng)用于FGR 胎兒腦損傷的早期診斷，比傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)軸位超聲及MRI 能發(fā)現(xiàn)更多的胎兒腦室周圍變化、腦室內(nèi)出血、基底節(jié)和（或）丘腦變化。van der Knoop 等[25]對56 例胎兒進(jìn)行前瞻性、多中心、觀察性研究，觀察高危胎兒的多平面神經(jīng)超聲、MRI 和標(biāo)準(zhǔn)軸位超聲是否存在腦室周圍回聲改變、腦室內(nèi)出血、基底節(jié)和（或）丘腦回聲改變，結(jié)果顯示在標(biāo)準(zhǔn)軸位超聲、多平面神經(jīng)超聲和MRI 中分別發(fā)現(xiàn)6例、21 例和2 例胎兒存在腦室周圍變化，3 例、11 例和1 例胎兒存在腦室內(nèi)出血；多平面神經(jīng)超聲發(fā)現(xiàn)12 例胎兒存在基底節(jié)和（或）丘腦變化，而標(biāo)準(zhǔn)軸位超聲和MRI 未發(fā)現(xiàn)。與標(biāo)準(zhǔn)軸位超聲和MRI 相比，多平面神經(jīng)超聲對腦損傷的檢測更敏感。

3.3 腦功能FGR 胎兒的腦神經(jīng)發(fā)育與FGR 的嚴(yán)重程度有關(guān)。FGR 學(xué)齡兒童的神經(jīng)功能障礙，包括精細(xì)運(yùn)動缺陷，以及認(rèn)知、記憶和學(xué)習(xí)成績在內(nèi)的特定學(xué)習(xí)障礙已多有報(bào)道。FGR 兒童也存在神經(jīng)行為功能障礙，包括注意力不集中、活動過度和易怒。人類和大鼠的研究均顯示，重度FGR 胎兒/胚仔白質(zhì)損傷在成年期持續(xù)存在[21]，中度FGR 只有短暫性髓鞘減少，輕度FGR 僅有小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生癥，出生8 周后會出現(xiàn)行為缺陷。在妊娠32～42周出生的嬰兒，如果出生體質(zhì)量低于相同孕齡嬰兒的10%，腦癱的患病風(fēng)險(xiǎn)增加4～6 倍[26]。腦癱表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)痙攣，運(yùn)動障礙或共濟(jì)失調(diào)。在妊娠32周以內(nèi)出生的嬰兒，出生體質(zhì)量與腦癱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間亦存在關(guān)聯(lián)。這個(gè)時(shí)段是FGR 最易受不良宮內(nèi)環(huán)境影響的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，這也與MRI 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)約75%與腦癱相關(guān)的腦損傷發(fā)生在妊娠28～32 周觀點(diǎn)一致。低出生體質(zhì)量可能是預(yù)測妊娠28～32 周早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱的一個(gè)潛在指標(biāo)[27]，這為產(chǎn)科醫(yī)生對早發(fā)型FGR 患者的處理和臨床咨詢提供了有力依據(jù)。

4 結(jié)語

FGR 對胎兒及兒童腦神經(jīng)發(fā)育具有不同程度的近遠(yuǎn)期影響，現(xiàn)有的影像學(xué)檢查已有長足進(jìn)展，但目前對腦神經(jīng)功能損傷的監(jiān)測尚缺乏有效手段，尤其是胎兒腦損傷的早期階段。如何及時(shí)識別FGR 胎兒及新生兒腦損傷，評估腦損傷的程度，選擇終止妊娠的最佳時(shí)機(jī)及合適的分娩方式，避免分娩對腦神經(jīng)的二次損傷是亟待解決的關(guān)鍵臨床問題。期待未來可以發(fā)現(xiàn)針對胎兒和新生兒腦損傷的可靠循環(huán)標(biāo)志物進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，開發(fā)出更精準(zhǔn)的神經(jīng)成像技術(shù)早期識別及監(jiān)測胎兒和新生兒腦損傷，開展更多的動物實(shí)驗(yàn)探索改善和治療胎兒或新生兒腦損傷的有效藥物，為FGR 臨床管理和治療提供更完善的防治體系，改善生存結(jié)局。