高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展

劉海紅，史小榮

子宮肌瘤是女性最常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)良性腫瘤，盡管其患病率較高，但多達(dá)70%的子宮肌瘤是無(wú)癥狀的，因而不需要頻繁隨訪(fǎng)或進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)[1]。子宮肌瘤大小及位置的差異可導(dǎo)致不同的臨床癥狀，如異常子宮出血、痛經(jīng)、尿頻或便秘、性功能障礙及不孕等，影響患者的身心健康[2]。因此，對(duì)于有癥狀的子宮肌瘤，醫(yī)療干預(yù)尤為重要。

子宮肌瘤的主要治療方式包括手術(shù)治療、以子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE）和高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）為代表的微創(chuàng)/無(wú)創(chuàng)治療以及藥物治療[3]。手術(shù)治療是子宮肌瘤的傳統(tǒng)治療方式，藥物治療多用于術(shù)前預(yù)處理糾正貧血、縮小子宮肌瘤和子宮的體積[3]。隨著科技與醫(yī)療的共同進(jìn)步，越來(lái)越多的微創(chuàng)無(wú)創(chuàng)的方式被用于子宮肌瘤的治療。HIFU 是近年來(lái)研究和應(yīng)用較多的一種無(wú)創(chuàng)的治療方式，因其具有可有效縮小子宮肌瘤體積、改善臨床相關(guān)癥狀和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)備受關(guān)注，尤其為有生育需求的子宮肌瘤患者提供了一種治療選擇。但HIFU 在臨床上用于治療子宮肌瘤的時(shí)間尚短，其療效、安全性以及對(duì)生育的影響仍在進(jìn)一步研究與探索中。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)HIFU 治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上子宮肌瘤的治療提供參考。

1 HIFU 簡(jiǎn)介

HIFU 的治療原理是基于超聲波在人體組織的良好穿透性，在醫(yī)學(xué)影像的引導(dǎo)下，利用超聲換能器將體外低能量超聲波精確地聚焦于靶組織，使焦點(diǎn)區(qū)域的溫度在短時(shí)間內(nèi)上升至60～100 ℃，通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)等促使靶組織發(fā)生凝固性壞死，而不損傷周?chē)M織[4]。目前臨床上主要通過(guò)超聲和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）2 種成像方式引導(dǎo)HIFU 治療。超聲引導(dǎo)的HIFU 治療系統(tǒng)（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，USgHIFU）由中國(guó)率先研發(fā)及生產(chǎn)，并在1999 年獲得了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)證，其原理是通過(guò)超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療區(qū)域的回聲變化，反饋調(diào)節(jié)聲能釋放，實(shí)現(xiàn)安全有效的消融。磁共振引導(dǎo)的HIFU 治療系統(tǒng)（magnetic resonance-guided highintensity focused ultrasound，MRgHIFU）則在2004 年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證，其原理是通過(guò)MRI 的測(cè)溫序列監(jiān)測(cè)治療區(qū)域及周邊組織的溫度變化，調(diào)控聲功率及聲能的釋放，進(jìn)而確保靶組織的充分消融，并避免病灶周?chē)M織的損傷。MRgHIFU 及USgHIFU各有優(yōu)勢(shì)和局限性。MRI 是一種高對(duì)比度成像技術(shù)，可以對(duì)靶組織和周?chē)M織進(jìn)行精確的空間評(píng)估，但與超聲相比，其并非實(shí)時(shí)成像技術(shù)，具有時(shí)間滯后性；而超聲成像可能因治療過(guò)程中組織空化或沸騰而形成小氣泡造成圖像上的偽影，限制其對(duì)深層組織的評(píng)估，MRI 則不受此影響[4]。研究證實(shí)，MRgHIFU 和USgHIFU 均可安全地達(dá)到完全消融靶肌瘤的目的，兩者能量效率相當(dāng)，但USgHIFU 的治療時(shí)間更短[5]。

2 HIFU 治療子宮肌瘤的療效

2.1 關(guān)于HIFU療效的臨床研究自HIFU 在臨床上用于子宮肌瘤的治療，已有諸多研究驗(yàn)證其療效。經(jīng)證實(shí)，HIFU 治療后的子宮肌瘤及子宮體積在2 年內(nèi)均呈縮小趨勢(shì)，患者的癥狀及生活質(zhì)量均可得到明顯改善[6]。與常用的腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 可同樣有效改善患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量[7]。UAE 為血管介入治療，是子宮肌瘤的一種微創(chuàng)的治療方法，有研究將UAE 與HIFU 進(jìn)行了比較。劉政等[8]利用超聲造影比較了HIFU 和UAE 治療子宮肌瘤的短期療效，證實(shí)在治療后6 個(gè)月內(nèi)2 組患者的靶肌瘤均呈縮小趨勢(shì)；但當(dāng)肌瘤最大徑＞5 cm時(shí)，UAE 組的肌瘤體積更小、無(wú)灌注率更高；2 種治療方式的子宮肌瘤癥狀改善情況相似。

除子宮肌瘤的縮小及相關(guān)癥狀的改善外，HIFU治療后的再次干預(yù)情況亦常被用來(lái)評(píng)價(jià)其療效，尤其可反映HIFU 的遠(yuǎn)期療效。徐小娟等[6]的研究中僅有3.3%（15/450）的子宮肌瘤患者在HIFU 治療后2年內(nèi)因肌瘤復(fù)發(fā)而再次接受醫(yī)療干預(yù)。但是與UAE及子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 的再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)較高。Laughlin-Tommaso 等[9]研究證明HIFU 治療子宮肌瘤后36 個(gè)月的再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)比UAE 高（HR=2.81，95%CI：1.01～7.79，P=0.047）。Wang 等[10]的Meta 分析顯示，與子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 治療后的再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)較高（合并OR=4.05，95%CI：1.82～8.99，P＜0.01）。子宮肌瘤體積較大的年輕患者，HIFU 治療后更容易再次干預(yù)[11]。對(duì)于子宮肌瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，HIFU 治療比二次子宮肌瘤切除術(shù)更能長(zhǎng)期緩解癥狀，并且再次干預(yù)治療的時(shí)間間隔更長(zhǎng)，但兩者的遠(yuǎn)期（5 年/8 年）再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異[12]。鑒于HIFU 治療后再干預(yù)情況的研究結(jié)論不一致，未來(lái)仍需前瞻性大樣本對(duì)照研究評(píng)價(jià)HIFU 治療的遠(yuǎn)期獲益。關(guān)于復(fù)發(fā)的子宮肌瘤患者能否從HIFU 治療中充分獲益，也需要更多高質(zhì)量研究進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。

HIFU 作為一種無(wú)創(chuàng)治療，對(duì)機(jī)體的損傷更小，具有比外科手術(shù)并發(fā)癥少、住院時(shí)間短及術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)[7,9]。UAE 亦具有微創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì)，但是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高于HIFU[10]。由于UAE 可能會(huì)引起卵巢儲(chǔ)備功能下降，臨床上常將其用于無(wú)生育要求的子宮肌瘤患者。有學(xué)者通過(guò)對(duì)UAE 及HIFU治療前后抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的測(cè)定，也證實(shí)UAE 治療后AMH 下降更明顯，而HIFU 治療子宮肌瘤前和治療后6 個(gè)月時(shí)的AMH 水平無(wú)顯著差異[9,13]。

作為同樣可保留子宮的3 種子宮肌瘤治療方法，子宮肌瘤切除術(shù)療效確切，再干預(yù)率低，但是術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，并發(fā)癥多；UAE 的遠(yuǎn)期療效及對(duì)大體積肌瘤的治療效果更好，但因其對(duì)卵巢功能的潛在影響，更適用于無(wú)生育要求的子宮肌瘤患者；對(duì)于有生育要求的患者來(lái)說(shuō)，HIFU 是一種更為合適的治療方式，但是其遠(yuǎn)期療效尚需更多隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的支持。因而在臨床上需綜合患者的年齡、生育計(jì)劃以及子宮肌瘤的特征，選擇合適的治療方法，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化管理。

2.2 HIFU療效的影響因素隨著HIFU 在臨床的應(yīng)用日益廣泛，子宮肌瘤患者間的療效差異引起了學(xué)者們的關(guān)注。對(duì)影響HIFU 療效的因素進(jìn)行研究，既可預(yù)測(cè)療效，也可以為患者提供更有力的咨詢(xún)。研究證實(shí)，與子宮后位、肌瘤位于子宮側(cè)壁或后壁的患者相比，子宮前位、肌瘤位于子宮前壁的患者HIFU治療效果更佳[14]。這是因?yàn)镠IFU 治療過(guò)程中，超聲波在聚焦至靶組織之前會(huì)穿透皮膚、肌肉和脂肪等結(jié)構(gòu)，發(fā)生能量衰減，故靶組織距離皮膚的距離越短越利于HIFU 治療。與黏膜下肌瘤、漿膜下肌瘤相比，肌壁間肌瘤行HIFU 治療更為安全、有效；對(duì)黏膜下肌瘤進(jìn)行HIFU 治療，同樣可觀察到肌瘤縮小及臨床癥狀的改善，但存在子宮內(nèi)膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)[15]。而且與常用的宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU治療后的再干預(yù)率較高。Li 等[16]研究顯示，HIFU 在治療后50（17～97）個(gè)月累積再干預(yù)率高于宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)（19.0%vs.7.6%，P＜0.05）。宮頸肌瘤不適合行HIFU 治療，一方面是因?yàn)榧×鑫恢玫?，恥骨等骨性結(jié)構(gòu)的阻擋導(dǎo)致無(wú)安全有效的聲通道；另一方面，HIFU 治療后的肌瘤短期內(nèi)會(huì)因水腫而體積增大，若肌瘤位于宮頸，則可能會(huì)造成對(duì)輸尿管的壓迫，引起腎積水[17-18]。Wang 等[19]回顧性分析了12例經(jīng)HIFU 治療的闊韌帶肌瘤患者，子宮肌瘤在短期內(nèi)顯著縮小，相關(guān)癥狀得到改善，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。但該研究樣本量較少，并未長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，僅是對(duì)HIFU 治療闊韌帶肌瘤的安全性與療效的初步探討。

HIFU 可成功治療最大徑為3～11 cm 的子宮肌瘤，體積越大的子宮肌瘤（尤其是最大徑＞6.5 cm 的子宮肌瘤）越容易被HIFU 消融[14,20]。但體積較大的子宮肌瘤經(jīng)HIFU 治療后再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)較高，遠(yuǎn)期療效欠佳[11]。研究證實(shí)，對(duì)于MRI 表現(xiàn)為T(mén)2 加權(quán)成像（T2 weighted image，T2WI）低信號(hào)、T1 加權(quán)成像（T1 weighted image，T1WI）輕度強(qiáng)化的子宮肌瘤，HIFU消融效果更好[14]。HIFU 治療不同T2WI 特征的子宮肌瘤的療效差異也成為眾多學(xué)者研究的方向，研究發(fā)現(xiàn)T2WI 為低信號(hào)的肌瘤組織中平滑肌細(xì)胞數(shù)量較少、膠原纖維含量較高，HIFU 治療后壞死的組織較多，HIFU 的消融效果更佳[21]。T2WI 低、等、高信號(hào)子宮肌瘤的組織病理學(xué)特征（平滑肌細(xì)胞數(shù)量、膠原纖維含量）引起的聲學(xué)性質(zhì)（聲速、聲衰減）差異是導(dǎo)致HIFU 治療子宮肌瘤療效差異的重要原因[21-22]。有研究顯示，將子宮肌瘤在T2WI 序列上所表現(xiàn)的差異量化可有效預(yù)測(cè)HIFU 治療子宮肌瘤的療效[23-24]。

此外，已證實(shí)一些輔助方法可以提高HIFU 治療子宮肌瘤的療效。Cheng 等[25]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明使用微泡造影劑（SonoVue）可安全提高HIFU 治療的消融效果，并且給藥后1 min 為開(kāi)始HIFU 治療的最佳時(shí)間。近年來(lái)，促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRH-a）常被用于子宮肌瘤手術(shù)治療前的預(yù)處理。Yang 等[26]的研究表明在HIFU 治療前給予GnRH-a 治療3 個(gè)月，可以增強(qiáng)HIFU 療效。Park 等[27]則認(rèn)為在HIFU治療前單次注射GnRH-a 既可提高療效，還避免了多次使用GnRH-a 所造成的潮熱、出汗等不良反應(yīng)。目前尚無(wú)研究比較使用不同劑量的GnRH-a 對(duì)HIFU 治療子宮肌瘤的增益有無(wú)差異。聯(lián)合GnRH-a治療之所以可以提高HIFU 的療效，可能是由于GnRH-a 可減少子宮肌瘤的血供，導(dǎo)致血管變性和壞死，肌瘤的液體含量減少，從而改善HIFU 在子宮平滑肌瘤中的能量沉積[26-27]。HIFU 治療中使用催產(chǎn)素可使靶肌瘤的無(wú)灌注體積顯著增加，也許可以提高HIFU 的療效，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估其價(jià)值[28]。Huang 等[29]的研究表明HIFU 治療后養(yǎng)成定期鍛煉的習(xí)慣可以減少子宮肌瘤的復(fù)發(fā)，增強(qiáng)子宮肌瘤的吸收，并可以提高妊娠率，應(yīng)向患者推薦將運(yùn)動(dòng)作為治療后疾病管理計(jì)劃的一部分。關(guān)于這些輔助方法，目前缺乏重復(fù)、大樣本研究評(píng)價(jià)其有效性以及是否會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是否可大規(guī)模使用亦尚無(wú)定論。

3 HIFU 治療子宮肌瘤的并發(fā)癥

HIFU 治療子宮肌瘤的并發(fā)癥發(fā)生率較手術(shù)治療及UAE 低，體現(xiàn)了其無(wú)創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì)，也證實(shí)了HIFU 治療的安全性[9-10]。王振駿等[30]通過(guò)對(duì)圍手術(shù)期免疫細(xì)胞及介質(zhì)的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，HIFU 治療后機(jī)體的短期免疫功能得以保留或增強(qiáng)，這可能是HIFU 治療后并發(fā)癥較少、恢復(fù)較快的原因之一。

雖然HIFU 治療的并發(fā)癥發(fā)生率較低，但不應(yīng)忽視。皮膚燒傷是HIFU 治療子宮肌瘤后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[18]，腹壁瘢痕、腹壁厚度和超聲治療總能量是影響包括皮膚在內(nèi)的腹壁結(jié)構(gòu)熱損傷的主要因素[31]。在治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察皮膚外觀及患者自覺(jué)癥狀，通過(guò)調(diào)整治療強(qiáng)度降低皮膚損傷的風(fēng)險(xiǎn)[32]。腿部疼痛也是HIFU 治療子宮肌瘤后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，疼痛可能是骶神經(jīng)刺激引起的，口服非甾體類(lèi)抗炎藥可使疼痛緩解，但應(yīng)警惕重要神經(jīng)（如坐骨神經(jīng)）的損傷[18]。腸損傷是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，在治療前應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行腸道準(zhǔn)備并建議將腸道推擠至聲通道外[18,32]。隨著技術(shù)的發(fā)展和操作者經(jīng)驗(yàn)的積累，HIFU治療子宮肌瘤的并發(fā)癥發(fā)生率將進(jìn)一步降低。雖然HIFU 治療的安全性已被反復(fù)驗(yàn)證，但仍會(huì)發(fā)生腎功能衰竭、深靜脈血栓形成及血小板減少這些罕見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥[18]，其與HIFU 治療的關(guān)系還有待研究。

HIFU 治療子宮肌瘤前常缺乏病理診斷，不能完全排除子宮肉瘤等惡性疾病的可能。在Wang 等[33]一項(xiàng)大型回顧性研究中，15 759 例擬行HIFU 治療的子宮肌瘤患者中有46 例（0.291%）治療前經(jīng)MRI 檢查懷疑為子宮肉瘤，其中11 例（0.070%）病理確診為子宮肉瘤；6 例（0.038%）患者在HIFU 治療后的隨訪(fǎng)中病理確診為子宮肉瘤。目前對(duì)子宮肉瘤尚無(wú)特異的術(shù)前診斷方法，上述研究提示HIFU 治療前行MRI檢查對(duì)子宮肉瘤的檢出有一定價(jià)值。除MRI 相關(guān)表現(xiàn)外，可結(jié)合病史、血清學(xué)檢查（血清乳酸脫氫酶）、必要時(shí)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等方法在HIFU 治療前充分評(píng)估以排除子宮肉瘤等惡性疾病[34]。此外，還需在治療后定期隨訪(fǎng)，以便早期發(fā)現(xiàn)子宮肉瘤并及時(shí)治療。

4 HIFU 治療子宮肌瘤對(duì)妊娠的影響

HIFU 治療子宮肌瘤后對(duì)患者生育的影響是國(guó)內(nèi)外臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)。有研究證實(shí)HIFU 可以安全、有效地用于治療有生育要求的子宮肌瘤患者，可以提高有不孕史、不良孕產(chǎn)史的子宮肌瘤患者的生育能力，并有助于降低自然流產(chǎn)等不良妊娠事件的發(fā)生率[17,35]。而且，HIFU 治療后妊娠率與子宮肌瘤切除術(shù)相當(dāng)[36]。這可能與HIFU 治療后子宮肌瘤縮小，可在一定程度上恢復(fù)子宮的解剖結(jié)構(gòu)、改善宮腔環(huán)境有關(guān)。HIFU 治療前應(yīng)排除妊娠，以免誤傷胚胎，為后續(xù)決定胎兒去留增添不確定因素[36]。

李俊書(shū)等[37]觀察了經(jīng)HIFU 治療的子宮肌瘤在妊娠期的變化，發(fā)現(xiàn)部分子宮肌瘤會(huì)在妊娠早、中期增大，但仍小于治療前；在產(chǎn)后，子宮肌瘤呈逐漸縮小趨勢(shì)。HIFU 治療后的靶肌瘤在妊娠期的體積變化不影響妊娠結(jié)局[35,37]。Wu 等[38]研究顯示，與腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限及產(chǎn)褥期感染發(fā)生率增加。但相關(guān)研究較少，且結(jié)論不一，需要更多的臨床證據(jù)積累。有研究報(bào)道HIFU 治療子宮肌瘤后有子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)[18,38]，雖然無(wú)法解釋這是與子宮肌瘤本身有關(guān)，還是與HIFU 治療有關(guān)，但這提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)妊娠合并子宮肌瘤患者的妊娠監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。在分娩方式的選擇上，研究證實(shí)HIFU治療子宮肌瘤后經(jīng)陰道分娩是安全的[38]，不會(huì)增加剖宮產(chǎn)率[38-39]。

此外，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)由于HIFU 治療保留了子宮結(jié)構(gòu)的完整性，顯著縮短了子宮肌瘤患者治療后的妊娠準(zhǔn)備時(shí)間[37-38]。因而建議在HIFU 治療后縮短避孕時(shí)間是合理的。Wu 等[38]推薦HIFU 治療后的子宮肌瘤患者避孕時(shí)間為1 年。

5 結(jié)語(yǔ)

HIFU 是子宮肌瘤的一種重要的無(wú)創(chuàng)治療方式，可確切地縮小子宮肌瘤的體積、改善患者的生活質(zhì)量。但HIFU 治療后再干預(yù)率較高，其遠(yuǎn)期獲益尚需高質(zhì)量研究評(píng)價(jià)。為更好地排除子宮肉瘤等惡性疾病，HIFU 治療前應(yīng)充分評(píng)估，治療后應(yīng)定期復(fù)查。HIFU 治療后的并發(fā)癥亦不容忽視，需規(guī)范治療過(guò)程，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生。HIFU 對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能無(wú)明顯不利影響，還可提高子宮肌瘤患者的生育力，并能大大縮短治療后的妊娠準(zhǔn)備時(shí)間，已成為有生育需求的年輕患者的一種治療選擇。目前，HIFU 治療對(duì)妊娠并發(fā)癥的影響結(jié)論不一，值得進(jìn)一步探索。