高危型HPV 感染絕經(jīng)后女性宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的診治

阿米呢古麗·麥麥提敏，阿依達(dá)娜·居瑪別克，韓莉莉

宮頸癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，與高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染有關(guān)[1]。2020 年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例60.4 萬(wàn)例，中國(guó)新發(fā)病例10.9 萬(wàn)例。2020 年11 月17 日世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）第73 屆世界衛(wèi)生會(huì)議啟動(dòng)《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，向全球提出消除宮頸癌的愿景[2]。Duan 等[3]建立的中國(guó)宮頸癌消除動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)模型顯示，在中國(guó)目前僅采用篩查的防控策略下，宮頸癌的發(fā)病率將在未來(lái)10 年內(nèi)繼續(xù)上升，且在50 歲及以上人群中最為迅速。Arbyn等[4]分析全球185 個(gè)國(guó)家的癌癥數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球?qū)m頸癌的平均發(fā)病年齡為53 歲，表明宮頸癌多發(fā)生在50 歲左右絕經(jīng)期女性，且其發(fā)病率呈現(xiàn)隨著年齡的增加而上升的趨勢(shì)。但由于隨著年齡的增加，女性宮頸鱗柱交界往往內(nèi)移至宮頸管內(nèi)，致使宮頸癌篩查取樣不足或陰道鏡檢查較難發(fā)現(xiàn)宮頸管內(nèi)病灶，且在圍絕經(jīng)期后因?yàn)轶w內(nèi)雌激素不足，宮頸不同程度地萎縮、轉(zhuǎn)化區(qū)處于宮頸管內(nèi)、移行帶未能充分顯露，這種生理性變化加大了絕經(jīng)后婦女宮頸病變的診治難度，并使其成為宮頸病變的高發(fā)群體。目前，對(duì)絕經(jīng)后女性的宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的治療方法主要是宮頸錐切術(shù)[5]，而對(duì)于宮頸明顯萎縮患者，目前尚無(wú)具體的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)可以指導(dǎo)臨床治療。綜述高危型HPV 感染的絕經(jīng)后患者的宮頸HSIL 的診治現(xiàn)狀以及所面臨的難題，為這一特定人群的管理提供依據(jù)。

1 絕經(jīng)后女性宮頸HSIL 的診治現(xiàn)狀

目前在臨床上使用的宮頸癌篩查－陰道鏡檢查－組織學(xué)診斷的“三階梯”原則，是全球最普遍的宮頸癌預(yù)防模式[6]。2021 年WHO 建議對(duì)HPV DNA 初篩陽(yáng)性患者使用HPV DNA 基因分型、細(xì)胞學(xué)檢查、醋酸染色肉眼觀察（visual inspection with acetic acid，VIA）和陰道鏡檢查對(duì)其進(jìn)行分流[7]。宮頸活組織檢查是診斷宮頸病變的金標(biāo)準(zhǔn)，包含陰道鏡下宮頸活檢、宮頸管搔刮術(shù)和宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）標(biāo)本的病理檢查。但是臨床上對(duì)陰道鏡下宮頸活檢的準(zhǔn)確率一直存在質(zhì)疑。一項(xiàng)薈萃分析對(duì)中國(guó)18 項(xiàng)研究的11 973 例宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2+患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，陰道鏡擬診與組織病理學(xué)結(jié)果的總體一致率僅為68.35%[8]，表明我國(guó)醫(yī)院陰道鏡擬診和組織病理學(xué)結(jié)果的總體一致率有待提高。另有研究對(duì)陰道鏡下活檢檢測(cè)宮頸HSIL 的準(zhǔn)確率按年齡進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)陰道鏡下宮頸活檢存在漏診現(xiàn)象，年齡≥50 歲人群中尤為明顯[9]。Ren 等[10]的Meta 分析也發(fā)現(xiàn)，陰道鏡下活檢病理結(jié)果和術(shù)后病理組織學(xué)結(jié)果的一致性受女性年齡、絕經(jīng)狀態(tài)和轉(zhuǎn)化區(qū)類型的影響，且陰道鏡下活檢對(duì)HSIL 的診斷準(zhǔn)確率高于對(duì)低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）的診斷準(zhǔn)確率。其原因可能是絕經(jīng)期女性激素水平降低，宮頸癌好發(fā)部位轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)移至宮頸管內(nèi)，宮頸多為轉(zhuǎn)化區(qū)3 型（transformation zone type 3，TZ3 型），陰道鏡檢查無(wú)法及時(shí)找到可疑部位，導(dǎo)致宮頸癌漏診。

實(shí)際臨床過(guò)程中，宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為HSIL 或不能排除高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H），伴有或不伴有高危型HPV 持續(xù)陽(yáng)性的絕經(jīng)期患者，當(dāng)陰道鏡檢查不滿意但可疑宮頸病變時(shí)，進(jìn)一步行宮頸管搔刮術(shù)往往能發(fā)現(xiàn)比陰道鏡下活檢更高級(jí)別的病灶。Stuebs 等[11]的研究也證明宮頸管搔刮術(shù)提高了45 歲及以上女性宮頸HSIL 的檢出率，表明宮頸管搔刮術(shù)可提高絕經(jīng)期女性HSIL 的診斷準(zhǔn)確率。Lang等[12]研究顯示，雖然宮頸管搔刮術(shù)能提高HSIL+的診斷準(zhǔn)確率，但其對(duì)HSIL+的額外檢出率僅為8.76%。這可能是相對(duì)一般人群而言，宮頸管搔刮術(shù)對(duì)絕經(jīng)期女性宮頸病變的診斷價(jià)值更高。

宮頸HSIL 若不給予治療可發(fā)展為浸潤(rùn)癌[13]。2020 年4 月美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）發(fā)布了《基于風(fēng)險(xiǎn)的宮頸癌篩查結(jié)果異常和癌前病變管理指南（2019 年版）》[5]，推薦宮頸HSIL 優(yōu)先選擇局部切除性治療，包括LEEP、冷刀錐切術(shù)和激光錐切術(shù)等；然而，病變向?qū)m頸管內(nèi)延伸、鱗柱交界不完全可見、不能分級(jí)的CIN、陰道鏡檢查不充分和可疑宮頸癌等，不建議使用消融治療。絕經(jīng)期HSIL 患者陰道鏡檢查往往不滿意，應(yīng)優(yōu)選診斷性宮頸切除術(shù)，盡量避免或謹(jǐn)慎選用物理療法，以防漏診早期宮頸癌，延誤患者診療；但也不能將全子宮切除術(shù)作為宮頸HSIL 的初始治療。另外，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）建議年齡＞65 歲、過(guò)去25 年內(nèi)無(wú)CIN2+病史、過(guò)去10 年定期宮頸癌篩查結(jié)果均為陰性者，可停止所有宮頸癌篩查[14]。截至目前，我國(guó)65 歲能停止篩查的老年患者少之又少，消除宮頸癌在我國(guó)任重道遠(yuǎn)。

另外，實(shí)際臨床工作中，絕經(jīng)期婦女因?qū)m頸萎縮、宮頸縮短及陰道穹窿部消失等原因使宮頸切除性手術(shù)操作困難，增加膀胱、直腸等鄰近臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這些患者往往沒有生育要求或隨訪條件差，臨床醫(yī)師有時(shí)會(huì)選用全子宮切除術(shù)作為這些特殊患者的初始治療。根據(jù)2022 美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宮頸癌臨床實(shí)踐指南[15]，經(jīng)宮頸錐切確診為ⅠA1 期[國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2018]無(wú)生育要求者和不伴有淋巴脈管間隙浸潤(rùn)者行單純的全子宮切除術(shù)（經(jīng)陰道/經(jīng)腹/微創(chuàng)），但病灶浸潤(rùn)淋巴脈管間隙的ⅠA1 期患者必須行改良根治性全子宮切除+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（或前哨淋巴結(jié)顯影）。術(shù)后病理為脈管浸潤(rùn)癌ⅠA1 期及以上者，需行二次手術(shù)或輔助放化療，臨床處理較為困難，且臨床上ⅠA1 期宮頸鱗癌發(fā)生率不高，往往意外發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌，出現(xiàn)這種情況不僅給后續(xù)治療帶來(lái)麻煩，還會(huì)影響患者的預(yù)后。由于人類平均壽命的延長(zhǎng)，探索有利于老齡婦女的宮頸癌篩査、治療策略，減少其宮頸癌和宮頸癌前病變的發(fā)生率，在當(dāng)前社會(huì)顯得尤為重要。

2 絕經(jīng)后女性宮頸HSIL 術(shù)后病理升級(jí)、病灶殘留或復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素

2.1 術(shù)前細(xì)胞學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為HSIL 或ASC-H 患者發(fā)生宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)比細(xì)胞學(xué)為L(zhǎng)SIL者高[16]。Andersson 等[17]的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6 年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞學(xué)檢查異常是CIN2+術(shù)后病灶殘留的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但是Perkins 等[5]的研究表明，細(xì)胞學(xué)篩査宮頸HSIL 的敏感度僅為53%，且一致性和重復(fù)性均欠佳。因此，對(duì)細(xì)胞學(xué)檢查后高危異常者（HSIL 或ASC-H），即便陰道鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)異常，也應(yīng)進(jìn)行更深入的隨訪或積極治療。

2.2 高危型HPV大量傳染病學(xué)與分子生物學(xué)研究結(jié)果也已證明高危型HPV 是導(dǎo)致宮頸癌的主要因素，其中HPV16、HPV18 共同導(dǎo)致全球約70%的宮頸癌[18]。宮頸切除術(shù)后隨訪期間，切緣高危型HPV陽(yáng)性或切緣狀態(tài)不確定者術(shù)后CIN2+病灶殘留/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于切緣陰性者[19-20]；然而，Andersson等[17]發(fā)現(xiàn)，高危型HPV 陽(yáng)性也是CIN2+術(shù)后病灶殘留/復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，超過(guò)1/3 的病灶殘留/復(fù)發(fā)者隨訪早期高危型HPV 呈陰性，但在后期常規(guī)隨訪中，其中的大多數(shù)患者HPV 呈陽(yáng)性，說(shuō)明了宮頸病變患者術(shù)后重復(fù)評(píng)估HPV 的重要性。

2.3 轉(zhuǎn)化區(qū)類型宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)類型影響陰道鏡檢查的準(zhǔn)確率，TZ3 型患者陰道鏡檢查的準(zhǔn)確率明顯低于TZ1、TZ2 型者[5,10]。其原因可能為絕經(jīng)后女性宮頸癌好發(fā)部位（轉(zhuǎn)化區(qū)）向?qū)m頸管內(nèi)轉(zhuǎn)移，而其宮頸多為TZ3 型，陰道鏡檢查往往不滿意，造成陰道鏡檢測(cè)無(wú)法準(zhǔn)確找到可疑部位，漏診宮頸癌。

2.4 陰道鏡下活檢診斷CIN 是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的重要過(guò)程，Tidy 等[21]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，陰道鏡檢查不充分的女性比例增加，而CIN2+的檢出率下降。顯而易見，隨著年齡的增加宮頸CIN2+的檢出率降低，漏診風(fēng)險(xiǎn)增加，需要嚴(yán)密隨訪或慎重考慮宮頸高級(jí)別病變的高齡患者的下一步診療。

2.5 病變累及點(diǎn)位數(shù)多項(xiàng)研究報(bào)道，宮頸病灶面積、宮頸活檢標(biāo)本的多少和取材部位的典型性都與宮頸癌的漏診有關(guān)，因?yàn)樵缙诓≡蠲娣e往往比較小，宮頸活檢時(shí)常常取材不夠、標(biāo)本也太小，這顯著降低了陰道鏡下宮頸活檢的診斷準(zhǔn)確率。Ren 等[10]還發(fā)現(xiàn)，活檢點(diǎn)位數(shù)與陰道鏡下活檢準(zhǔn)確性相關(guān)。另外，Zhao 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，多點(diǎn)活檢明顯提高陰道鏡下活檢對(duì)宮頸病變的診斷準(zhǔn)確率。這可能與宮頸病變病灶呈多灶性有關(guān)。因此陰道鏡下活檢結(jié)果報(bào)道病灶累及多個(gè)點(diǎn)位數(shù)的宮頸病變患者，也需要嚴(yán)密隨訪或慎重考慮其后續(xù)治療。

2.6 術(shù)前是否累及腺體宮頸病變累及腺體與HSIL 的檢出率增加有關(guān)[23]。Spinillo 等[24]的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)25 個(gè)月的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)樣本提示病變累及腺體陽(yáng)性與HPV16、多種高危型HPV 感染和CIN2+病變的發(fā)生率增加有關(guān)，也與治療后的CIN復(fù)發(fā)/殘留有關(guān)。所以絕經(jīng)后病變累及腺體的患者更需要慎重考慮其后續(xù)治療。

2.7 絕經(jīng)時(shí)間國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)研究表明，絕經(jīng)期宮頸高級(jí)別病變婦女漏診宮頸癌的危險(xiǎn)性更高，而圍絕經(jīng)期狀態(tài)本身也是疾病殘留的高危因素，因此絕經(jīng)期患者的宮頸病變?cè)陉幍犁R下活檢時(shí)更易漏診。Ikeda 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)狀態(tài)與術(shù)后病灶殘留有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)5 年及以上的HSIL 患者宮頸錐切術(shù)后病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。然而，Abdulaziz等[27]的研究卻發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)與術(shù)后病灶殘留無(wú)關(guān)?？梢娊^經(jīng)狀態(tài)與術(shù)后病灶殘留的關(guān)系仍有爭(zhēng)議，需慎重考慮絕經(jīng)期宮頸HSIL 患者的下一步治療。

2.8 切緣狀態(tài)切緣陽(yáng)性通常被認(rèn)為是病灶殘留/復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7 年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，宮頸錐切術(shù)后標(biāo)本切緣陽(yáng)性是宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的高危因素，而切緣和HPV 檢測(cè)結(jié)果同時(shí)陽(yáng)性患者的CIN2+殘留/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[28]。然而Wang等[29]對(duì)1 309 例HSIL 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞學(xué)異常（包括HSIL 和ASC-H）、高危型HPV 感染、宮頸TZ3 型、宮頸管搔刮術(shù)結(jié)果陽(yáng)性和多象限受累是切緣陽(yáng)性和病變殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Li 等[30]也發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期女性切緣陽(yáng)性率高于未絕經(jīng)期女性。因此，盡管切緣陽(yáng)性被認(rèn)為是宮頸切除后病變殘留/復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，切緣陰性也并不意味著病灶已被完全切除，切緣狀態(tài)對(duì)病灶殘留/復(fù)發(fā)及術(shù)后病理升級(jí)的作用存在爭(zhēng)議，故不能僅通過(guò)切緣狀態(tài)來(lái)確定患者的下一步治療，而應(yīng)綜合考慮所有可能的高危因素，并結(jié)合年齡和生育要求等情況制定適當(dāng)、有效的治療方案。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

絕經(jīng)期女性由于宮頸出現(xiàn)不同程度的年齡依賴性變化，影響了陰道鏡下活檢的準(zhǔn)確率，導(dǎo)致漏診、誤診，給絕經(jīng)期患者宮頸病變的診斷和治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)外也已有部分研究報(bào)告，絕經(jīng)后女性陰道鏡下宮頸活檢的準(zhǔn)確率比絕經(jīng)前女性明顯降低。但對(duì)絕經(jīng)期女性病理升級(jí)的相關(guān)因素進(jìn)一步分層分析的研究較少，針對(duì)絕經(jīng)后女性宮頸病變的最優(yōu)診療方案仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究探討絕經(jīng)后女性宮頸HSIL 術(shù)后病理升級(jí)、病灶殘留或復(fù)發(fā)的高危因素，術(shù)前充分評(píng)估高危因素及風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)宮頸重度萎縮實(shí)施宮頸局部切除術(shù)極其困難，同時(shí)又存在術(shù)后病理升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前完善盆腔磁共振成像等措施，盡可能明確診斷，減少全子宮切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌或保守治療耽誤病情等情況。為絕經(jīng)后婦女宮頸病變的個(gè)體化診治提供理論指導(dǎo)，有效治療絕經(jīng)期女性宮頸癌前病變，減少宮頸癌的發(fā)病率。