早期宮頸癌宮頸廣泛性切除術(shù)的研究進展

陳悅，李娜，胡元晶

宮頸癌是第四大最常見的女性惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的第四大原因，2020 年全世界約有60.4 萬例宮頸癌新發(fā)病例和34.2 萬例死亡病例[1]。在中國有57.7%的宮頸癌患者確診時年齡＜45 歲，其中42.4%的患者只有1 個或沒有子女[2]。自1986 年宮頸廣泛性切除術(shù)（radical trachelectomy，RT）首次實施以來，針對早期宮頸癌且有生育要求的患者，在手術(shù)方式上有了更多的選擇。雖然RT 已成為宮頸癌保留生育功能的標準術(shù)式之一，但其手術(shù)難度較大，腫瘤預后和妊娠結(jié)局目前報道尚不一致?，F(xiàn)從RT的適應證、不同手術(shù)入路、前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）活檢的應用、子宮動脈保留與否、腫瘤直徑較大的早期宮頸癌的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）以及妊娠合并宮頸癌等方面對RT 的相關(guān)研究進展進行綜述，以期對臨床治療提供指導。

1 RT 的適應證

2022 年第1 版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦ⅠA1期宮頸癌伴淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）的患者及ⅠA2 期宮頸癌患者行RT和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，可以考慮SLN 顯影；推薦ⅠB1 期宮頸癌患者行RT 和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，可行腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，可以考慮SLN 顯影。

2 RT 手術(shù)入路

RT 的手術(shù)入路可分為經(jīng)腹RT 和經(jīng)陰道RT（radical vaginal trachelectomy）。經(jīng)腹RT 又分為開腹RT（abdominal radical trachelectomy）、腹腔鏡RT（laparoscopic radical trachelectomy）和機器人RT（robotic radical trachelectomy）。經(jīng)腹RT 最初建議用于預后因素不佳的患者（腫瘤直徑＞2 cm、LVSI 或兩者皆有）。與陰道入路相比，腹部入路在宮旁和宮頸旁切除方面更為徹底。由于經(jīng)腹RT 的手術(shù)步驟類似于子宮廣泛性切除術(shù)（radical hysterectomy，RH），所以經(jīng)腹RT 是比經(jīng)陰道RT 更具有可重復性和更廣泛的應用[3]。

2.1 經(jīng)陰道RT經(jīng)陰道RT 是常見的早期宮頸癌保留生育功能的手術(shù)[4]。一項對1986—2003 年接受保留生育功能手術(shù)的早期宮頸癌患者的回顧性研究顯示，經(jīng)陰道RT 與開腹RT 治療腫瘤直徑＜2 cm 的早期宮頸癌的療效和復發(fā)率相似[5]。Rizzuto 等[6]報道了19 例ⅠA2～ⅠB1 期宮頸癌行經(jīng)陰道RT 的患者和51 例接受RH 的患者，發(fā)現(xiàn)2 組患者的平均住院時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及隨訪期間的復發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。不同于腹部入路，經(jīng)陰道RT 的實施需要專業(yè)的培訓和額外的手術(shù)器械。針對腫瘤直徑＜2 cm 的患者，由于經(jīng)陰道RT 對宮旁組織的損傷較小，患者可以獲得較好的妊娠結(jié)局，但對于腫瘤直徑較大的患者，經(jīng)陰道RT 的手術(shù)范圍可能不足以保證較好的腫瘤學預后。

2.2 開腹RT有學者對333 例接受開腹RT 的早期宮頸癌患者進行了研究，其中ⅠA1 期50 例、ⅠA2期28 例、ⅠB1 期255 例，中位隨訪時間56 個月，11例（3.3%）復發(fā)，5 例（1.5%）死于宮頸癌。而腺鱗癌組織學類型的復發(fā)率高于單純腺癌和鱗狀細胞癌（分別為18.2%、3.9%和2.6%，P＜0.05）[7]。該研究團隊還回顧了360 例在2004—2018 年接受開腹RT 的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者，其中149 例有妊娠意愿的女性中，26 例（17.4%）共妊娠30 次[8]。2019 年一項針對840 例接受腹腔鏡RT 或RH 的早期宮頸癌患者的系統(tǒng)評價中，324 例接受開腹RT，516 例接受RH，盡管開腹RT 的手術(shù)時間與RH 相比平均延長了36.82 min（P＜0.001），但2 種術(shù)式的5 年總生存期（overall survival，OS）和5 年無病生存期（disease-free survival，DFS）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[9]。另有研究回顧了329例ⅠA2～ⅠB1 期宮頸癌患者，其中143 例接受開腹RT，186 例接受RH，開腹RT 組和RH 組的5 年無復發(fā)生存率分別為97.1%和95.4%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.444）。在隨訪截止時，開腹RT 組有3 例患者因復發(fā)而死亡，而RH 組有4 例因復發(fā)而死亡。開腹RT 組和RH 組的5 年OS 分別為97.8%和97.7%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.999）。在開腹RT 組中，腫瘤直徑≤2 cm 者68 例（47.6%），直徑2～4 cm 者75 例（52.4%），兩亞組5 年DFS 及OS 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但腫瘤直徑≤2 cm 者的妊娠率較腫瘤直徑2～4 cm 者高（45.2%vs.17.2%，P=0.020）[10]。由此可見，無論腫瘤直徑是否≤2 cm，開腹RT 均可使早期宮頸癌患者獲得滿意的腫瘤學預后，但病灶直徑＞2 cm 的患者勢必要切除更多的宮旁、宮頸旁組織，這會對生殖結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

2.3 腹腔鏡RT有研究表明，與開腹RH 相比，接受腹腔鏡RH 的ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者的4.5 年DFS 降低了10.6%[11]。然而，微創(chuàng)（包括腹腔鏡RT 和機器人RT）和開腹RT 對于宮頸癌患者腫瘤學預后的影響還有待研究。Lu 等[12]研究納入119 例ⅠB1 期宮頸癌患者，其中46 例行腹腔鏡RT，73 例行腹腔鏡RH，腹腔鏡RT 組中位隨訪時間80 個月，無復發(fā)；腹腔鏡RH 組中位隨訪時間72 個月，有2 例復發(fā)。2021年國際廣泛性宮頸切除術(shù)評估研究（International Radical Trachelectomy Assessment Study，IRTA）納入了646 例接受RT 及淋巴結(jié)評估（盆腔淋巴結(jié)切除或SLN 活檢）的ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者，其中358例行開腹手術(shù)，288 例行微創(chuàng)手術(shù)（包括121 例腹腔鏡RT、167 例機器人RT），結(jié)果顯示，開腹和微創(chuàng)手術(shù)組的4.5 年DFS 差異無統(tǒng)計學意義（94.3% vs.91.5%，P=0.37）。到達研究終點時，開腹手術(shù)組和微創(chuàng)手術(shù)組各有3 例發(fā)生與疾病相關(guān)的死亡。雖然每組的復發(fā)率較低，但該研究證明開腹和微創(chuàng)RT 的4.5 年DFS 相似。所以對于腫瘤直徑較小的宮頸癌患者，微創(chuàng)入路并不影響預后[13]。為了降低微創(chuàng)手術(shù)對宮頸癌患者的腫瘤學預后可能存在的影響，Kanao 等[14]應用“不看不觸摸”（No-Look No-Touch）的腹腔鏡RT 減少對腫瘤組織的操作，降低腫瘤播散的可能。納入研究的40 例早期宮頸癌患者中，35 例成功保留生育功能。中位隨訪時間41.3 個月，5 年無病生存率和總生存率分別為95.0%和100%。在9 例有生育要求的患者中，7 例（76%）共妊娠9 次，8 次剖宮產(chǎn)，1 次在妊娠早期流產(chǎn)。與接受傳統(tǒng)腹腔鏡RH 的既往隊列中的30 例患者相比，接受“不看不觸摸”腹腔鏡RT 患者的宮旁切除范圍、陰道長度和排尿功能的恢復時間均無明顯差異。總之，接受RT 手術(shù)的患者期別相對早，腫瘤直徑小，微創(chuàng)手術(shù)面臨的復發(fā)風險也較小，在合理的手術(shù)操作下微創(chuàng)手術(shù)是較為理想的選擇，而使用相應方法減少對腫瘤本身的操作則更為安全。

2.4 機器人RT瑞典一項研究納入了56 例接受機器人RT 的ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者，其中49 例（87.5%）成功保留了生育功能，中位隨訪時間為24個月，2 例（4%）局部復發(fā)，21 例有妊娠意愿的患者中17 例成功妊娠，16 次活產(chǎn)[15]。由于RT 后妊娠與高風險早產(chǎn)及胎膜早破有關(guān)[16]，而機器人RT 的優(yōu)越性即在于對宮頸切除長度以及宮頸環(huán)扎位置進行更精確的評估，可能對于保留患者生育功能有積極意義[17]。但機器人RT 費用昂貴，在我國應用較少。

3 SLN 活檢的應用

SLN 是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域第一站淋巴結(jié)，是區(qū)域淋巴結(jié)中最易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的一組。理論上，此站淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，則引流區(qū)域的其他淋巴結(jié)也無轉(zhuǎn)移。但是SLN 活檢在RT 中的臨床意義尚不明確。有研究針對154 例計劃接受開腹RT 的患者進行SLN 示蹤，術(shù)中快速冰凍切片及術(shù)后石蠟切片病理顯示10 例患者SLN 轉(zhuǎn)移，其余144 例患者中有1 例術(shù)后石蠟切片病理顯示非SLN 轉(zhuǎn)移。SLN 預測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為90.9%（10/11），特異度為99.3%（143/144），陽性預測值為100%（10/10），陰性預測值為99.3%（143/144），假陰性率為0.7%（1/144）[10]。Harano 等[18]的研究納入30 例ⅠA2～ⅠB2 期宮頸癌患者，在術(shù)前注射吲哚菁綠（Indocyanine Green，ICG）示蹤SLN，術(shù)中使用快速冰凍切片鑒定、切除和評估SLN，隨后進行開腹RT 及系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。所有患者均發(fā)現(xiàn)雙側(cè)SLN，其中4 例因原發(fā)性SLN 轉(zhuǎn)移接受了RH。在4 例SLN 陽性的患者中，經(jīng)術(shù)后石蠟切片病理證實均在SLN 中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而無一例在非SLN 中有轉(zhuǎn)移。在26 例SLN 陰性的患者中，術(shù)后石蠟切片病理發(fā)現(xiàn)2 例SLN 有微轉(zhuǎn)移（＜2 mm）。SLN 預測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、假陰性率和陰性預測值分別為100%、7.7%和92.3%?？梢姡瑧肧LN 活檢代替系統(tǒng)淋巴結(jié)切除，可以減少不必要的淋巴結(jié)清掃，減小手術(shù)損傷，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

4 子宮動脈保留與否

在開腹RT 中，不保留子宮動脈可能會造成月經(jīng)量減少、雌二醇及孕酮水平下降，這可能是影響開腹RT 術(shù)后妊娠結(jié)局的因素之一。Kim 等[19]回顧194例接受開腹RT 的早期宮頸癌患者，包括常規(guī)腹腔鏡和機器人輔助入路，按是否保留子宮動脈分為保留子宮動脈組（154 例）和不保留子宮動脈組（40例），2 組患者中至少有42%的女性未產(chǎn)。在平均42個月和26 個月的隨訪后，2 組的復發(fā)率均為2.6%。保留子宮動脈組41 例妊娠，不保留子宮動脈組2 例妊娠。但近年保留子宮動脈的術(shù)式越來越少地應用于臨床，可能是由于其雖然有利于生育功能的保存，但術(shù)中出血量過多，可達350～5 500 mL[20]。

5 NACT

研究表明，F(xiàn)IGO 2018 分期ⅠB2 期及以上患者原則上應行RH，該術(shù)式的5 年無復發(fā)生存率分別為87%（腫瘤直徑2～4 cm）、76%（腫瘤直徑4～6 cm）和65%（腫瘤直徑＞6 cm）[21]。但對保留生育功能愿望強烈且腫瘤直徑較大的早期宮頸癌患者，有研究報道先行NACT，再行保留生育功能手術(shù)。Tesfai 等[22]研究了19 例ⅠB1～ⅡA 期宮頸癌患者，平均腫瘤直徑為4.4 cm（3.5～6.0 cm），對19 例患者進行NACT 后評估，有15 例（74%）接受開腹RT，其余4 例患者接受RH 或放化療，開腹RT 組2 年和5 年無復發(fā)生存率分別為92%和82%，RH 及放化療組2 年和5 年的無復發(fā)生存率均為75%。在開腹RT 組中，有3 例患者活產(chǎn)6 次。Zusterzeel 等[23]的研究納入18 例ⅠB2期希望保留生育功能的宮頸癌患者，其中4 例對NACT 反應不佳，未能保留生育功能；另14 例（78%）在NACT 后接受了經(jīng)陰道RT 和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，中位隨訪時間為49.7 個月。共有3 例接受經(jīng)陰道RT 的患者和1 例接受RH 的患者復發(fā)，其中有3例為LVSI 陽性的腺癌患者。van Kol 等[24]納入338 例ⅠB2 期、腫瘤直徑為2～4 cm 的患者，有92 例接受NACT 后的經(jīng)陰道RT，246 例接受開腹RT。與僅接受開腹RT 相比，NACT 后進行經(jīng)陰道RT 的患者活產(chǎn)數(shù)顯著增多（P=0.000），2 組的復發(fā)率和死亡率相似。目前對于接受NACT 的患者進行淋巴結(jié)評估的時機一直存在爭議，由于轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)對于NACT有反應，如果在NACT 之前行盆腔淋巴結(jié)評估，一部分患者可能因為淋巴結(jié)陽性失去保留生育功能的機會。因此，對于ⅠB 期、腫瘤直徑＞2 cm 的患者先接受NACT 再行RT 雖然并不是一種標準的治療方式，但更有利于保留生育功能，其腫瘤學預后與根治性治療相比也并無差異。

6 妊娠合并宮頸癌

宮頸癌是妊娠期最常見的惡性腫瘤，每1 萬例孕婦中有0.8～12 例罹患宮頸癌[25]。對于妊娠合并ⅠB期宮頸癌患者，RT 是一種可行的保留生育功能的治療方式。該術(shù)式由于手術(shù)范圍較大，術(shù)中流產(chǎn)和術(shù)后早產(chǎn)的發(fā)生概率極高。日本一項研究納入5 例接受經(jīng)陰道RT 的妊娠合并ⅠB1 期宮頸癌患者，有4 例在妊娠晚期按計劃行剖宮產(chǎn)術(shù)，另1 例因復發(fā)在妊娠26周行剖宮產(chǎn)術(shù)及RH，分娩后無患者復發(fā)。相比于開腹手術(shù)，妊娠合并宮頸癌患者采取經(jīng)陰道RT 由于避免了對腹腔內(nèi)妊娠子宮的干擾，手術(shù)難度相對較低，對胎兒的影響也較小，缺點是手術(shù)范圍減小，可能增加復發(fā)概率[26]。一項研究納入25 例接受開腹RT 的妊娠合并宮頸癌患者，其中19 例成功在妊娠晚期剖宮產(chǎn)并娩出活嬰，6 例在手術(shù)后流產(chǎn)[27]。因此，為了保證胎兒的安全，開腹RT 最佳的手術(shù)時機應該是妊娠中期，此時流產(chǎn)的風險最小，子宮的大小仍然可控。

7 結(jié)語與展望

對嚴格選擇的有生育需求的宮頸癌患者進行宮頸廣泛切除的保留生育功能手術(shù)，并不影響患者的的PFS 和OS。對于腫瘤直徑小、無高危因素的患者，可行腹腔鏡RT 或經(jīng)陰道RT，對于腫瘤直徑較大、有高危因素的患者，可行開腹RT。在手術(shù)過程中，可使用SLN 切除代替系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除，降低淋巴水腫等并發(fā)癥的發(fā)生概率；減少對于腫瘤瘤體的操作，防止腫瘤播散；盡可能地保留子宮動脈，以免影響患者的激素水平及月經(jīng)周期，進而影響妊娠結(jié)局。鑒于目前尚缺乏前瞻性大樣本的RT 臨床研究，而患者的妊娠結(jié)局又受多方面因素（如手術(shù)因素、患者就診醫(yī)院、生殖功能等）影響。因此，推薦行RT 的患者進行合理的適應證選擇、采取合適的手術(shù)入路及手術(shù)操作流程，以期獲得最佳的腫瘤學和生殖學預后。