腎移植后糖尿病的防治進(jìn)展

童靜凱，江霞

（天津市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300192）

移植后糖尿?。╬ost-transplant diabetes mellitus，PTDM）是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，影響約20%～30%的腎移植患者，并增加其心血管事件和感染的風(fēng)險［1-2］。此外，PTDM 還可增加腎移植患者的排斥反應(yīng)、移植腎功能減退風(fēng)險，導(dǎo)致移植失敗，降低腎移植患者的生存期。因此，更好地了解PTDM，有助于改善移植患者的預(yù)后，延長其生存期。

1 PTDM 的診斷

PTDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于普通人群中2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)而設(shè)立的。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）及美國糖尿病學(xué)會指南推薦，滿足以下4 條中的任意1 條，可考慮診斷為2 型糖尿?。孩?空腹血糖≥7.0 mmol/L。② 75 g 葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。③ 隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L 且有明顯的高血糖癥狀。④ 糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%［3-4］。

然而，在診斷PTDM 時仍需注意以下2 點(diǎn)：① 一過性的術(shù)后高血糖并不一定是PTDM。約80%的移植患者會經(jīng)歷術(shù)后高血糖，這與圍術(shù)期的應(yīng)激、大量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、感染等因素有關(guān)。大多數(shù)患者圍術(shù)期后血糖可恢復(fù)正常，不再依賴胰島素或降糖藥物治療［5］。因此，PTDM 的確診，需在圍術(shù)期后，患者病情相對穩(wěn)定時進(jìn)行。通常文獻(xiàn)中，常用以移植術(shù)后3 個月作為診斷PTDM 的時間切點(diǎn)，行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)確診［6］。② HbA1c 作為PTDM 的診斷存在一定局限［7］。貧血是移植術(shù)后早期常見現(xiàn)象，會導(dǎo)致HbA1c 偏低。此外，促紅細(xì)胞生成素的使用、輸血等都會對HbA1c 的數(shù)值造成一定影響［8］。

2 PTDM 的發(fā)病機(jī)制

理解PTDM 的發(fā)病機(jī)制，有助于我們更好地防治PTDM。PTDM 的病理生理表現(xiàn)與2 型糖尿病較為相近，即胰島素分泌異常及胰島素抵抗并存。因此，2 型糖尿病的危險因素同樣也可以成為PTDM 的危險因素，如肥胖、糖尿病前期、高脂血癥、糖尿病家族史、遺傳因素等。這些危險因素通常移植前就存在，故也統(tǒng)稱為移植前危險因素。而移植后危險因素當(dāng)中，免疫抑制劑的應(yīng)用是誘發(fā)PTDM 最關(guān)鍵的危險因素。其他移植后危險因素包括移植后代謝異常、低鎂血癥、丙型病毒性肝炎感染等［9］。

2.1 移植前代謝紊亂對PTDM 的影響：機(jī)體代謝紊亂，通常表現(xiàn)為代謝綜合征。代謝綜合征是引起2 型糖尿病的重要危險因素，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)是胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥或糖耐量減低、肥胖、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥中的一種或多種［10］。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血液透析患者當(dāng)中，約1/4 的患者存在代謝綜合征［11］。Bayer 等［12］在640 例非糖尿病移植患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，移植前存在代謝綜合征或代謝綜合征單一成分的患者，PTDM 患病率明顯增加。

2.2 抗排斥反應(yīng)藥物對PTDM 的影響：糖皮質(zhì)激素、他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司、依維莫司是目前引起PTDM 的主要免疫抑制劑［13］。這些藥物引起PTDM 的機(jī)制雖不盡相同，但主要仍涉及2 個方面，即抑制胰島素分泌、造成胰島素抵抗。糖皮質(zhì)激素主要引起胰島素抵抗，其作為胰島素拮抗激素，促進(jìn)糖異生，促進(jìn)脂肪重新分布，抑制蛋白質(zhì)合成，從而升高血糖［14］。也有研究表明，大劑量糖皮質(zhì)激素可能引起胰島β 細(xì)胞凋亡［15］。他克莫司和環(huán)孢素都是作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），同時引起機(jī)體胰島β 細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗［16］。一方面，CNI 可直接損傷胰島β 細(xì)胞，引起胰島β 細(xì)胞凋亡。另一方面，CNI抑制胰島素信號通路PI3K/Akt，引起胰島素抵抗［17］。西羅莫司（雷帕霉素）和依維莫司（雷帕霉素衍生物）都是哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of Rapamycin，mTOR）抑制劑。mTOR 通路在糖尿病中的作用尚未明確，其作為胰島素信號通路的下游，參與能量代謝、自噬、細(xì)胞凋亡等諸多方面的調(diào)節(jié)［18］，該通路的抑制可通過造成胰島素抵抗［19］。此外，mTOR 抑制劑還可抑制胰島素分泌，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞凋亡［20］。但也有研究表明，胰島素抵抗的情況下，mTOR 抑制劑可作為“饑餓擬態(tài)”，改善胰島素抵抗并保護(hù)胰島β 細(xì)胞［21］。

3 PTDM 的預(yù)防

眾所周知，諸多危險因素參與PTDM 的發(fā)生發(fā)展，某些危險因素是不可改變的，例如年齡、遺傳因素、糖尿病家族史，然而尚有許多危險因素是可改變的，如代謝狀態(tài)、免疫抑制劑種類、低鎂血癥等。改變這些危險因素，可以預(yù)防PTDM，改善移植患者預(yù)后。

3.1 改善移植前代謝紊亂有助于預(yù)防PTDM：在普通人群中，改善代謝狀態(tài)有助于阻止或延緩2 型糖尿病的發(fā)生。研究表明，生活方式（干預(yù)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)或加強(qiáng)運(yùn)動）可預(yù)防2 型糖尿病的發(fā)生。其中，體重減輕3%～7%是降低該人群中2 型糖尿病發(fā)病率的重要預(yù)測因子［22］。同樣，藥物干預(yù)（二甲雙胍、噻唑烷二酮類、腸促胰素類、奧利司他、芬特明等）通過減重或改善胰島素抵抗，也可使2 型糖尿病的發(fā)病率降低21%～80%［23］。然而，目前尚無確切的臨床證據(jù)表明，移植前代謝綜合征患者能否通過減重或改善胰島素抵抗，預(yù)防PTDM發(fā)生。

3.2 免疫抑制劑的合理選擇：如前所述，糖皮質(zhì)激素、他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司、依維莫司比較容易引起PTDM。大劑量糖皮質(zhì)激素的使用造成胰島素抵抗，易誘發(fā)PTDM。研究表明，口服10 mg潑尼松可使機(jī)體的胰島素需求量增加2.5 倍［24］。因此糖皮質(zhì)激素的及時減量有助于預(yù)防PTDM。

他克莫司與環(huán)孢素是引起PTDM 的常見抗排斥反應(yīng)藥物。研究表明，移植前具有肥胖、高脂血癥等代謝綜合征相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者使用CNI 較易引起PTDM。Rodriguez 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，對照組中，無論他克莫司或環(huán)孢素均未誘發(fā)糖尿病。而肥胖組中，他克莫司組所有大鼠均出現(xiàn)糖尿病，環(huán)孢素組只有40%出現(xiàn)糖尿病。其他臨床證據(jù)也提示，與環(huán)孢素相比，他克莫司更易引起PTDM［26］。Wissing等［27］發(fā)現(xiàn)，將他克莫司改為環(huán)孢素后，34%的移植患者PTDM 得到逆轉(zhuǎn)。然而，Torres 等［28］卻發(fā)現(xiàn)，雖然環(huán)孢素組PTDM 發(fā)病率低（10%），但急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較高（21%）；他克莫司組PTDM 發(fā)病率較高（26%），但急性排異反應(yīng)較低（5%）。綜上所述，他克莫司比環(huán)孢素更易誘發(fā)PTDM。

mTOR 抑制劑包括西羅莫司和依維莫司，對胰島β 細(xì)胞損傷較CNI 少，但更易造成胰島素抵抗。一項(xiàng)網(wǎng)狀薈萃分析提示，西羅莫司誘發(fā)PTDM 的發(fā)病率在移植后3 年內(nèi)低于他克莫司，但移植后5 ～10 年可能高于他克莫司［29］。因此，mTOR 抑制劑替代他克莫司，可減少移植后早期PTDM 的發(fā)生。

4 PTDM 的治療

4.1 生活方式干預(yù)：生活方式干預(yù)是預(yù)防PTDM 的關(guān)鍵，也是治療PTDM 的基礎(chǔ)。它不但能改善移植患者的代謝狀態(tài)，也能通過減重、增肌等逆轉(zhuǎn)PTDM，減少心腦血管事件的發(fā)生，改善移植患者預(yù)后。生活方式干預(yù)與非移植糖尿病患者無明顯差異，主要包括飲食和運(yùn)動兩個方面。飲食包括選擇控制碳水化合物的攝入、選擇低升糖指數(shù)低脂食物。運(yùn)動方面，各大指南推薦每周中高強(qiáng)度運(yùn)動應(yīng)不少于150 min/周［30］。

4.2 胰島素及傳統(tǒng)降糖藥物治療：傳統(tǒng)的降糖藥物包括胰島素均可用于肝腎功能正常的PTDM 患者，但仍有一定局限性。① 胰島素：胰島素作為移植后早期高血糖的首選藥物，具有強(qiáng)效降糖、無明顯禁忌證等優(yōu)勢。然而，胰島素抵抗也是PTDM 的特征之一，單純胰島素治療無法改善患者的胰島素抵抗，需要成倍劑量的胰島素治療。此外，胰島素治療的最大缺點(diǎn)是，將會在單純胰島素的治療過程中逐漸暴露低血糖及體重增加的危害。因此，移植患者病情穩(wěn)定后，需要根據(jù)患者病情特點(diǎn)添加其他降糖藥物。② 二甲雙胍：二甲雙胍作為目前各大指南推薦的2 型糖尿病首選全程用藥，能改善機(jī)體胰島素抵抗。針對PTDM 的腎移植患者需要注意，二甲雙胍雖無肝腎毒性，但幾乎全部以原形的形式從腎臟排出，因此嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率小于30 ml/min）時仍為禁忌。此外，移植術(shù)后患者免疫力降低易發(fā)生感染，而機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染或缺氧時，乳酸產(chǎn)生增多，二甲雙胍的使用有可能加重乳酸酸中毒。③ 磺脲類及格列奈類藥物：該類藥物為胰島素促泌劑，適用于胰島β 細(xì)胞功能尚可的患者，但需警惕低血糖風(fēng)險。其中，格列奈類藥物不通過腎臟代謝，可用于任何程度的腎功能不全患者，但多種藥物如環(huán)孢素可影響瑞格列奈的代謝而引起頻發(fā)低血糖。④ 噻唑烷二酮類藥物：為胰島素增敏劑，雖然其不通過腎臟代謝，但存在加重心衰、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，影響腎移植患者預(yù)后。⑤ α 糖苷酶抑制劑：延緩碳水化物的吸收，幾乎不通過腎臟代謝，但降糖效果較弱且不改善胰島素抵抗，普通人群中糖化血紅蛋白降低幅度約為0.5%～0.7%［31］。

4.3 胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）：胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一種腸道L 細(xì)胞分泌的腸促胰素，具有葡萄糖依賴性的胰島素促泌作用。GLP-1 在體內(nèi)的半衰期僅有短短2 min，因此科學(xué)家通過改變其結(jié)構(gòu)，延長其在體內(nèi)的半衰期，就產(chǎn)生了GLP-1RAs。然而GLP-1RAs的作用不僅僅是促進(jìn)胰島素分泌，還能抑制胰高血糖素、改善胰島素抵抗、延緩胃排空、抑制食欲、減輕體重。臨床研究證實(shí)，它還有腎臟獲益，并能顯著減少2 型糖尿病患者的心腦血管事件，是第一個具有心腦血管獲益的降糖藥物［32］。

GLP-1RAs 目前主要有艾塞那肽、利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽、利司那肽等［33］，而利拉魯肽和度拉糖肽已有針對PTDM 患者的臨床研究［34-35］。在改善代謝方面，利拉魯肽和度拉糖肽在移植患者當(dāng)中，均具有降糖、減少胰島素劑量、減輕體重等方面的獲益。Singh 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽相比于利拉魯肽，降低糖化血紅蛋白的幅度相當(dāng)，但減重及減少胰島素劑量的效果更強(qiáng)。但在其研究中并未證實(shí)，GLP-1RAs 對腎移植患者的心腦血管獲益及腎臟獲益。這可能與樣本量過小有關(guān)。GLP-1RAs 的不良反應(yīng)在移植患者及普通人群中相似。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，通常表現(xiàn)為惡心、納差，有時表現(xiàn)為腹瀉，此不良反應(yīng)可因與麥考酚酯類藥物聯(lián)用而加重［35］。同樣作為注射類藥物，GLP-1RAs 不增加低血糖風(fēng)險及具有體重獲益，是其相較于胰島素類藥物的最大優(yōu)勢。

4.4 二肽基肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）：DPP-4i 抑制了內(nèi)源性GLP-1的分解，從而使內(nèi)源性GLP-1 延長作用時間。在2 型糖尿患者群中，DPP-4i 能促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制胰高血糖素，改善胰島素抵抗，但無明顯延緩胃排空、抑制食欲和減輕體重等GLP-1RAs 相關(guān)作用。此外，在心腦血管結(jié)局方面的RCT 研究中，DPP-4i 也得到了中性的結(jié)果［37］。

DPP-4i 目前常用的有利格列汀、西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀5 種，而利格列汀和西格列汀已有針對PTDM 患者的臨床研究［38-41］。研究表明，利格列汀或西格列汀能有效降低PTDM 患者糖化血紅蛋白，減少胰島素劑量，改善胰島素抵抗。此外，相較于磺脲類藥物，DPP-4i 能改善胰島素分泌但不引起胰島β 細(xì)胞功能下降，且不增加低血糖風(fēng)險。然而，與2 型糖尿病相關(guān)研究類似，DPP-4i 同樣無降糖作用意外的心腦血管獲益及腎臟獲益。其中利格列汀可用于不同程度的肝腎功能不全且無需調(diào)整劑量，是PTDM 患者的優(yōu)選藥物。

4.5 鈉葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（sodiumglucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）：SGLT2i通過抑制腎小管近曲小管上皮細(xì)胞的鈉葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2，抑制鈉和葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，降低血糖。與GLP-1RAs 不同，SGLT2i不降低腦卒中風(fēng)險，但在改善心衰患者預(yù)后方面更具優(yōu)勢。目前SGLT2i 已批準(zhǔn)作為非糖尿病的心衰患者使用。此外，SGLT2i 還能降低糖尿病腎病患者的尿蛋白，降低急性腎衰風(fēng)險。SGLT2i 輕度升高糖尿病患者血清肌酐水平，停藥后血清肌酐水平回復(fù)正常，其機(jī)制可能與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類似，主要通過球管反饋機(jī)制降低了腎小球囊內(nèi)壓，腎小球?yàn)V過減少。

SGLT2i 目前常用藥物有恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈。恩格列凈和卡格列凈已有針對PTDM 患者的臨床研究［42］。① 恩格列凈或卡格列凈在PTDM患者中，均有降糖和減重等作用，且不增加低血糖風(fēng)險。② 在心血管獲益方面， Schwaiger 等［43］的研究表明，恩格列凈在PTDM 患者中具有降壓作用，但在其他人的研究中并未發(fā)現(xiàn)降壓作用。而對于SGLT2i 能否改善PTDM 患者心衰及心血管結(jié)局，目前尚未得到論證。③ 在腎臟獲益方面，SGLT2i 早期可輕度升高PTDM 患者的血清肌酐水平。

SGLT2i 的常見不良反應(yīng)是泌尿生殖系感染增加及產(chǎn)生酮體。Mahling 等［44］通過薈萃分析綜合分析了近年來SGLT2i 的主要大型臨床研究，表明SGLT2i 相較于安慰劑組顯著增加生殖系感染風(fēng)險（RR=3.54）及酮癥風(fēng)險（RR=2.03），未顯著增加泌尿道感染（RR=1.07）、截肢風(fēng)險（RR=1.16）及骨折（RR=1.06）風(fēng)險。雖然在普通2 型糖尿患者群中，無嚴(yán)重泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生，但腎移植術(shù)后患者免疫力低下，更容易引起泌尿生殖系統(tǒng)感染甚至真菌感染、會陰部壞死性筋膜炎等重癥感染。然而，目前只有一些小型臨床研究表明，SGLT2i 不增加PTDM 患者泌尿系感染風(fēng)險［45-46］，尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，卡格列凈可作為一種較弱的P 糖蛋白抑制劑，增加CNI 或麥考酚脂的血藥濃度［46］。

5 總結(jié)和展望

PTDM 作為腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥，其防治需要移植科和內(nèi)分泌科醫(yī)生的共同參與。移植前代謝狀態(tài)是PTDM 的重要危險因素。免疫抑制劑的使用是PTDM 的另一重要危險因素。他克莫司雖然抗排異效果較好，但同樣較容易引起PTDM。mTOR 抑制劑引起PTDM 的機(jī)制尚未完全闡明，過去研究表明，其可造成胰島素抵抗和抑制胰島β 細(xì)胞功能，然而近年來研究表明，mTOR 通路的抑制在某些條件下還可改善胰島素抵抗及保護(hù)β 細(xì)胞。因此，mTOR 抑制劑造成PTDM 的發(fā)病機(jī)制尚待闡明，而新型免疫抑制劑的研發(fā)仍任重而道遠(yuǎn)。

隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和新藥的問世，2 型糖尿病的治療理念已不斷更新，新型降糖藥物GLP-1RAs、DPP4i、SGLT2i 因其低血糖風(fēng)險小、心腦腎方面的獲益等優(yōu)勢，逐漸取代其他常規(guī)降糖藥，目前已在各大指南中，推薦作為二甲雙胍治療不佳的首選一線用藥。PTDM 與2 型糖尿病存在相似的發(fā)病機(jī)制，新型降糖藥在PTDM 患者中的應(yīng)用逐漸增加。目前已有不少臨床研究證明新型降糖藥物用于治療PTDM 患者的有效性，但PTDM 患者不同于普通人群，新型降糖藥在PTDM 患者中的安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)，尤其是SGLT2i 對PTDM 患者泌尿生殖系統(tǒng)感染的影響。此外，GLP-1RAs 及SGLT2i在PTDM 患者中的心腦血管獲益也尚未得到證實(shí)。因此，有關(guān)新型降糖藥在PTDM 患者中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍有待于進(jìn)一步完善。