中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值對擴(kuò)張型心肌病患者短期死亡風(fēng)險的預(yù)測價值

黃 源，桂 春

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530021）

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一種常見的心臟病，以心室擴(kuò)張和收縮功能障礙為特征，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其病因復(fù)雜，繼發(fā)性的原因包括心肌炎，接觸酒精、藥物或毒素，以及代謝和內(nèi)分泌紊亂等[1]。DCM 是最常見的一種心肌病，是收縮期心力衰竭的主要原因，也是全球心臟移植中最常見的適應(yīng)癥[2]。DCM 發(fā)病率為每年每10萬人中出現(xiàn)5～7例[3]。在我國，一項2002年的分層整群抽樣調(diào)查研究指出，DCM 患病率約為19/10萬[4]。DCM常見的癥狀包括充血性心力衰竭、循環(huán)衰竭、心律失常和血栓栓塞等。疾病多呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后不良給個人、家庭和社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。因此，找到與其預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，及早進(jìn)行正確的臨床決策，對改善患者預(yù)后具有重要意義。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）很容易從常規(guī)血液檢查中獲取，通過將絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)除以絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)計算得出，其在指示患者的炎癥狀態(tài)方面具有重要價值。眾所周知，炎癥在多種疾病的病理生理學(xué)和進(jìn)展中具有重要作用。先前的研究指出，NLR不僅與冠狀動脈疾病[5-6]、心房顫動[7]、感染性心內(nèi)膜炎[8]等多種心血管疾病相關(guān)，也與心臟手術(shù)后不良結(jié)局[9]、慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度[10]相關(guān)，這表明NLR是一種無創(chuàng)且可用的生物標(biāo)志物。然而，其在DCM 患者中的預(yù)后價值的相關(guān)研究較少，因此，本研究的目的在于探究NLR對DCM患者短期死亡風(fēng)險的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2012年10月至2020年5月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的DCM 患者，多次住院的患者僅于首次住院時納入研究，DCM的診斷基于中華醫(yī)學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）心室擴(kuò)大：左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）＞5.0/5.5cm（女/男）；（2）心肌收縮功能降低：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%，左室短軸縮短率（LVFS）＜25%；（3）發(fā)病時除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）既往植入心臟起搏器；（3）既往心臟移植；（4）既往瓣膜手術(shù)；（5）基線資料缺失；（6）無法獲取出院后生存信息的患者。最終納入666 例DCM 患者。隊列的中位年齡55（45.75，64）歲，76.3%為男性。研究終點為住院期間及出院30 d內(nèi)全因死亡，終點事件人數(shù)為 46 例（6.91%）。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集 從電子病歷中獲得每位患者的基線特征，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、病史和體征、實驗室檢查和超聲心動圖結(jié)果?；卦L采取電話及電子病歷查閱相結(jié)合的方式進(jìn)行。本研究共納入44 個變量。在住院后8 h內(nèi)收集一般資料和體檢數(shù)據(jù)，24 h內(nèi)采集血液生化數(shù)據(jù)，48 h 內(nèi)收集超聲心動圖數(shù)據(jù)。對于重復(fù)檢測的患者，只使用住院時的第一個結(jié)果。心房顫動通過心電圖診斷，肺動脈高壓由經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動圖檢查后診斷，根據(jù)三尖瓣反流壓差估計肺動脈壓力。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS 20.0及MadCelc 16.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1～Q3）］表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素logistic回歸中納入了在單因素分析中P＜0.05 的變量，以及結(jié)合臨床經(jīng)驗和既往研究發(fā)現(xiàn)與預(yù)后較為相關(guān)的變量，從而計算未調(diào)整和調(diào)整后的優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。受試者工作曲線（ROC）用于各項指標(biāo)診斷準(zhǔn)確性的評價，利用約登指數(shù)確定最佳截斷值，曲線間的比較采用DeLong 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組NLR的基線特征和全因死亡情況的比較

通過NLR的三分位數(shù)從小到大進(jìn)行分組，分為T1（0.21～2.05）、T2（2.05～3.44）及T3（3.44～51.50），比較各組患者的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床、生化及影像特征。與T1 的患者相比，T3 的患者平均年齡更大，更可能是男性，且患者入院時合并肺動脈高壓及2型糖尿病的比例更高，入院心率更快，心衰分級（NYHA class）更嚴(yán)重；此外，該組患者空腹血糖、尿酸、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、乳酸脫氫酶同工酶、α羥丁酸脫氫酶、N末端B型鈉尿肽前體（NTproBNP）水平更高，肝腎功能較差，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。在超聲心動圖檢查中，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。相較T1、T2，T3 的終點事件發(fā)生率增加（T1、T2 及T3 分別為3.6%與4.1%與13.1%，P＜0.001）。見表1。

表1 三組擴(kuò)張型心肌病患者的基線特征和全因死亡（住院期間及出院30 d內(nèi)）情況

2.2 基線變量與終點事件之間未經(jīng)調(diào)整的關(guān)聯(lián)

單因素logistic 回歸分析顯示，NYHA class（OR=1.697；95%CI：1.115～2.582；P=0.014）、白細(xì)胞（OR=1.115；95%CI：1.028～1.208；P=0.008）、中性粒細(xì)胞（OR=1.184；95%CI：1.089～1.286；P＜0.001）、尿素以及肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、α羥丁酸脫氫酶、NT-proBNP 是擴(kuò)張型心肌病患者短期內(nèi)死亡的危險因素。體質(zhì)指數(shù)（OR=0.889；95%CI：0.813～0.972；P=0.010）、紅細(xì)胞（OR=0.434；95%CI：0.29～0.651；P＜0.001）、淋巴細(xì)胞（OR=0.322；95%CI：0.191～0.544；P＜0.001）則是保護(hù)因素。見表2。

表2 基線變量與全因死亡之間未經(jīng)調(diào)整的關(guān)聯(lián)

2.3 NLR 與終點事件之間未經(jīng)調(diào)整及調(diào)整后的關(guān)聯(lián) 在未調(diào)整的模型中，隨著NLR 的升高和NLR的三分位數(shù)升級，短期死亡風(fēng)險顯著增加（見表3）。NLR每增加一個單位，短期死亡風(fēng)險就會增加16.4%（OR=1.164；95%CI：1.096～1.236；P＜0.001）。T3的死亡風(fēng)險高于T1（OR=4.019；95%CI：1.794～9.004；P=0.001）。對人口統(tǒng)計學(xué)變量、合并癥以及NYHA class 的調(diào)整并未明顯削弱NLR 與死亡之間的關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步調(diào)整紅細(xì)胞、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、LVEF 也不會影響模型中的關(guān)系。在完全調(diào)整的模型中，作為連續(xù)變量的NLR 與死亡風(fēng)險增加17.1%相關(guān)（OR=1.171；95%CI：1.083～1.265；P＜0.001）；同時，按NLR值遞增的三分位數(shù)分組中，T3較T1 死亡風(fēng)險增加，OR=2.622（95%CI：1.039～6.616；P=0.041）。

表3 NLR與終點事件之間未經(jīng)調(diào)整及調(diào)整后的關(guān)聯(lián)

2.4 NLR 的預(yù)測價值及與三個常用的預(yù)后指標(biāo)的比較 表4中NLR與NT-proBNP相似，顯示出優(yōu)異的診斷價值：ROC 曲線下面積為0.720（95%CI：0.637～0.802），最佳截斷值為3.97，此時靈敏度及特異度分別為0.609 及0.769。將NLR 與NT-proBNP、NYHA class 及LVEF 的ROC 曲線進(jìn)行了DeLong 檢驗后發(fā)現(xiàn)，NLR 與NT-proBNP 相比，兩者的預(yù)測準(zhǔn)確性未見明顯差異（P＞0.05）；而NLR 與NYHA class及LVEF相比，NLR優(yōu)于兩者（P＜0.05）（圖1）。

圖1 NLR與常用預(yù)后指標(biāo)間預(yù)測價值的比較

表4 各指標(biāo)在預(yù)測DCM患者短期死亡風(fēng)險的價值評估

3 討論

本研究對666例DCM患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)較高的NLR 與短期全因死亡風(fēng)險的增加顯著相關(guān)。筆者調(diào)整了年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、NYHA class、NTproBNP、LVEF和其他協(xié)變量，以盡量減少混雜的潛在影響。與粗略的回歸分析相比，在多變量回歸分析中調(diào)整人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征變量后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在。

NLR作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，由于其經(jīng)濟(jì)實惠、易于獲得，受到越來越多的關(guān)注。近年來的多項研究已經(jīng)表明NLR 與多種心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[6,9,12-16]，其中與心力衰竭的相關(guān)性更是被廣泛證實[17-20]。Avci 等[10]的研究指出NLR與NYHA class、NT-proBNP和各種超聲心動圖參數(shù)之間顯著相關(guān)，NLR 越高，心力衰竭越嚴(yán)重。此外，Benites-Zapata等[21]的研究發(fā)現(xiàn)升高的NLR與晚期心力衰竭患者的死亡率或心臟移植風(fēng)險增加有關(guān)。Durmus等[22]也發(fā)現(xiàn)NLR 可用于預(yù)測心力衰竭患者隨訪期間的死亡率。DCM 作為心力衰竭最常見的病因，其疾病的嚴(yán)重程度也與NLR存在著正相關(guān)[10]，本研究也證明了這一點，在DCM人群中，隨著NLR 的升高，患者N 末端B 型鈉尿肽前體升高，心衰分級（NYHA class）趨于嚴(yán)重。同時，短期死亡風(fēng)險明顯增加。盡管一些研究指出，NLR易受糖尿病[23]、體質(zhì)指數(shù)[24]、吸煙[25]等因素的影響，我們的回歸模型在對這些因素及其他混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，NLR增加的患者短期死亡風(fēng)險依然更高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果提示了NLR對DCM患者短期死亡風(fēng)險的預(yù)測作用很可能是通過反應(yīng)心力衰竭的嚴(yán)重程度來實現(xiàn)的，即NLR越高，心功能越差，DCM患者的病情也越重，從而短期死亡風(fēng)險增加。

炎癥在DCM 的發(fā)生、發(fā)展過程中都起著十分重要的作用[26]，NLR 作為一項炎癥指標(biāo)，與DCM 患者心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。心肌的損傷，無論是由于遺傳還是環(huán)境，都會引發(fā)炎癥并將免疫細(xì)胞募集到心臟以修復(fù)心肌。DCM 患者的心肌活檢樣本中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤的證據(jù)[27]。免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而促進(jìn)重塑、膠原沉積和纖維化[28-29]。隨著時間的推移，纖維化疤痕組織最終會取代受損組織，從而使心臟變硬并進(jìn)一步加劇擴(kuò)張和心力衰竭的進(jìn)展。此外，隨著心力衰竭的進(jìn)展，患者往往免疫力下降，更容易合并感染，進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，使病情進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致不良結(jié)局的發(fā)生。因此，心力衰竭和炎癥往往是相互依賴、相互促進(jìn)的過程，它們相互間不斷加強(qiáng)，不同的病理生理途徑被激活，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計數(shù)增加和淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，使NLR成為潛在的評估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)。與目前臨床常用的評估指標(biāo)相比，NLR 較NYHA class 及LVEF 在預(yù)測短期死亡風(fēng)險方面具有更為優(yōu)異的預(yù)測價值，且更為客觀；而與NT-proBNP 相比，雖然預(yù)測價值并無統(tǒng)計學(xué)差異，但由于可以根據(jù)入院時的血常規(guī)快速計算NLR，因此NLR 更為便捷高效且價格低廉。通過NLR，臨床醫(yī)生可以在早期識別出高風(fēng)險的DCM患者，及時地給予深切治療以減少死亡率。

由于這是一項觀察性研究，容易受到各種混雜因素的影響，因此筆者采取了嚴(yán)格的統(tǒng)計調(diào)整方法，以盡量減少潛在的混雜因素。盡管如此，研究仍存在一定的局限性：首先，觀察到的事件數(shù)量在某種程度上很小，這限制了這項探索性研究的統(tǒng)計能力。但是，本研究的樣本量足以得出結(jié)論，且表3中未調(diào)整、模型1和模型2的連續(xù)型NLR的OR值變化不大，以及分類型NLR 的三分位數(shù)分組中，死亡風(fēng)險隨之遞增，都確保了結(jié)果的可靠性。其次，由于我們的研究為單中心研究，因此結(jié)果可能無法直接應(yīng)用于其他種族，故仍需多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。再次，雖然我們已經(jīng)針對多個潛在混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，但仍可能存在其他未充分考慮到和未測量的混雜因素?？傊@項在DCM 人群中進(jìn)行的回顧性隊列研究表明，NLR 是短期死亡風(fēng)險的危險因素，對高危DCM患者的篩查具有一定的指導(dǎo)意義。