香港肝癌分期對TACE聯(lián)合索拉非尼治療中國人群的預(yù)后預(yù)測作用

仲斌演， 顏志平， 孫軍輝， 張 磊， 侯忠衡， 張 申， 段鵬飛， 朱曉黎， 倪才方

巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)是目前全球應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)，是10多年來唯一提供預(yù)后分類和治療推薦的分期系統(tǒng)［1-2］。但是，BCLC分期系統(tǒng)是基于歐洲人群建立的，而乙醇性脂肪性肝炎和丙型肝炎病毒是造成HCC的主要原因。在中國，HBV相關(guān)的肝硬化是造成肝癌的主要原因［3］。因此，BCLC分期系統(tǒng)在中國HCC人群是否適用尚不確定。有學(xué)者基于與HBV相關(guān)的HCC的隊(duì)列建立了香港肝癌（Hong Kong Liver Cancer，HKLC）分期系統(tǒng)，其預(yù)測能力已被數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)［4-8］。

由于HCC起病隱匿，約80%患者被診斷時已為中期或晚期［3］。對于這些患者，TACE是主要推薦和應(yīng)用的治療手段［1］。TACE與多激酶抑制劑（如索拉非尼）的組合理應(yīng)能達(dá)到協(xié)同作用。然而，由于先前的前瞻性試驗(yàn)均為陰性結(jié)果，任何分期系統(tǒng)均未推薦這種聯(lián)合方法［9-11］。TACTICS試驗(yàn)顯示TACE與索拉非尼聯(lián)合治療的預(yù)后良好，為TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除的HCC提供了新的證據(jù)［12］。

本研究是驗(yàn)證HKLC分期系統(tǒng)在接受TACE聯(lián)合索拉非尼的中國HCC患者預(yù)后預(yù)測能力及適用性，并與BCLC分期系統(tǒng)進(jìn)行比較。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

篩選2014年1月至2018年12月在3所參與醫(yī)院接受過TACE聯(lián)合索拉非尼治療的初治HCC患者。肝癌的診斷基于《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［13-14］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年滿18歲；②美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0或1；③HCC診斷明確，既往沒有接受過HCC相關(guān)的治療，并且不能切除或不愿意接受諸如切除，消融或肝移植等根治性治療；④Child-Turcotte-Pugh A級或B級；⑤具有良好的腎功能和凝血功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TACE和索拉非尼的禁忌證；②先前針對HCC的分子靶向療法、化療、放療或免疫療法；③伴有任何其他原發(fā)性惡性腫瘤或有相關(guān)病史；④臨床和隨訪數(shù)據(jù)不完整或缺失。

1.2 治療方法

所有患者均接受傳統(tǒng)TACE手術(shù)，化療栓塞過程先后注入化療藥物、阿霉素與碘油混合液、明膠海綿顆粒。栓塞治療的終點(diǎn)是腫瘤滋養(yǎng)動脈中血流的停滯，最終通過肝動脈造影證實(shí)腫瘤染色消失明顯，腫瘤滋養(yǎng)動脈無明顯血流。隨訪及重復(fù)TACE評估：在前一療程后4～6周，在增強(qiáng)CT/MRI上未觀察到明顯活動性腫瘤病變時不進(jìn)行重復(fù)TACE，每8～10周復(fù)查增強(qiáng)CT/MRI和甲胎蛋白［15］。如果增強(qiáng)CT/MRI表現(xiàn)出治療病灶或新發(fā)病灶的進(jìn)展，則排除TACE禁忌證后行重復(fù)TACE治療。在每次TACE手術(shù)后的3～7 d內(nèi)，每天兩次以400 mg的初始劑量給予索拉非尼口服治療，并在下一次TACE手術(shù)的前1天暫停使用。若由于藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，則可逐步減少索拉非尼用量（每天2次200 mg，每天1次200 mg，或暫時中斷）。停止索拉非尼治療的指征為疾病進(jìn)展或無法耐受的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 分期系統(tǒng)的預(yù)后判斷能力

研究中的所有患者均使用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的5個子分組HKLC（HKLC-5），Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb的9個子分組HKLC（HKLC-9），以及BCLC分期系統(tǒng)?？傮w生存期（OS）定義為從第一次TACE手術(shù)到任何原因的死亡或末次隨訪（2019年12月31日）。通過評估分期生存鑒別能力、單調(diào)性、一致性、校準(zhǔn)能力來驗(yàn)證和比較HKLC和BCLC分期的預(yù)測能力［16-18］。使用Harrell C值評估分期與OS相關(guān)的生存鑒別能力，Harrell C值是與受試者操作特性曲線下面積（AUC）有關(guān)的統(tǒng)計(jì)量。根據(jù)Cox比例風(fēng)險模型計(jì)算得出的赤池信息量準(zhǔn)則（akaike information criterion，AIC）用于進(jìn)一步確定生存鑒別能力。使用線性卡方檢驗(yàn)比較兩者的單調(diào)性，使用似然比卡方檢驗(yàn)比較兩者的一致性，使用驗(yàn)證隊(duì)列與原始預(yù)測的校正圖（R2）比較兩者校準(zhǔn)能力。較高的C統(tǒng)計(jì)量、線性趨勢和似然卡方值以及較低的AIC值代表更好的分期預(yù)測能力及適應(yīng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0版軟件進(jìn)行分析。使用Fisher精確檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)（分類變量）和t檢驗(yàn)（連續(xù)變量）比較3所醫(yī)院的基線特征。使用Kaplan-Meier方法計(jì)算中位OS，并將生存曲線與對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共入組430例患者，A、B和C醫(yī)院分別為279、39和112例。表1比較了3家醫(yī)院患者的基線特征。索拉非尼治療時間為11.9（9.3，13.8）個月，未發(fā)現(xiàn)與治療有關(guān)的死亡。共有322例（74.9%）患者發(fā)生了索拉非尼相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)（50.2%）和腹瀉（38.6%）。297例（69.1%）患者由于疾病進(jìn)展或無法忍受的不良反應(yīng)而停用索拉非尼。

表1 患者基線資料

2.2 生存分析

本研究中，患者的OS為13.8（12.4，15.2）個月，HKLC-5，HKLC-9和BCLC分期的各個亞組間的OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。對于推薦姑息治療的患者（TACE或索拉非尼），HKLC（n=278）的OS短于BCLC（n=430）［10.2（8.9，11.6）個月與13.8（12.4，15.2）個月］。值得注意的是，對于根據(jù)HKLC推薦治療為TACE，根據(jù)BCLC推薦為索拉非尼（n=65）的患者，OS為13.9（10.0,17.7）個月，明顯高于整個BCLC C隊(duì)列［9.5（8.2,10.8）個月］。

表2 HKLC-5、HKLC-9、BCLC分期患者的中位生存時間

2.3 分期系統(tǒng)的預(yù)后判斷能力比較

HKLC-5、HKLC-9和BCLC分期的預(yù)后預(yù)測能力和適用性見表3。生存鑒別能力顯示HKLC-9表現(xiàn)最佳，Harrell C值最高、AIC最低。此外，HKLC-9在6、12和24個月時顯示出最高的AUC值。HKLC-5，HKLC-9和BCLC在6個月時生存狀態(tài)的AUC值分別為0.699（0.613～0.733）、0.715（0.654～0.777）和0.673（0.613～0.733），在12個月時分別為0.702（0.653～0.752）、0.709（0.660～0.758）和0.666（0.615～0.718），在24個月時分別為0.656（0.598～0.713）、0.660（0.603～0.717）和0.615（0.555～0.675），（均P＜0.01）。HKLC-9在分期一致性方面表現(xiàn)最好，HKLC-5，HKLC-9和BCLC的似然比卡方檢驗(yàn)值分別為67.389、69.325和63.980（P＜0.01）。對于分期單調(diào)性則BCLC表現(xiàn)最佳，HKLC-5，HKLC-9和BCLC的線性卡方檢驗(yàn)值分別為15.975、17.550和26.549（P＜0.01）。HKLC-5、HKLC-9及BCLC均顯示了較高的校準(zhǔn)能力（圖1）。

圖1 各種分期方法預(yù)測生存概率

表3 分期系統(tǒng)的預(yù)測能力及適用性對比

3 討論

本研究分析并比較了HKLC和BCLC分期在接受TACE聯(lián)合索拉非尼作為初始治療的中國HCC患者中的預(yù)后效果，結(jié)果HKLC-9的綜合表現(xiàn)優(yōu)于BCLC和HKLC-5。HKLC分期能夠選擇分類為BCLC C期的患者接受更為激進(jìn)的治療方式并獲得更好的預(yù)后。

對于惡性腫瘤患者而言，理想分期系統(tǒng)應(yīng)提供準(zhǔn)確的治療指南和預(yù)后信息，并將患者分為不同的預(yù)后組［19］。由于患者的病因和臨床異質(zhì)性，在HCC中建立全球通用的分期系統(tǒng)一直是一個挑戰(zhàn)。HCC患者預(yù)后受基礎(chǔ)肝病和肝癌的影響，故其分期系統(tǒng)與其他實(shí)體瘤不同［20］。腫瘤生長和潛在的肝病會惡化肝功能并直接影響預(yù)后。此外，HCC的預(yù)后也受到患者一般狀況的影響［21］。

TACE會引起缺血和缺氧，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的增加，理論上可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［22］。索拉非尼是一種有效的多激酶抑制劑，主要靶向血管內(nèi)皮生長因子受體，是晚期HCC的主要治療方法。TACTICS試驗(yàn)證實(shí)了TACE與索拉非尼的協(xié)同作用。本研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼治療的中國HCC患者，HKLC-9分期的性能優(yōu)于HKLC-5和BCLC分期。

HKLC分期將TACE的應(yīng)用范圍擴(kuò)大到肝內(nèi)血管浸潤且無肝外轉(zhuǎn)移的患者，而BCLC分期推薦標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以索拉非尼為代表的系統(tǒng)治療。先前的研究表明，三分之二以上的HCC患者死于肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展或肝衰竭而不是肝外進(jìn)展［23］。因此，針對肝內(nèi)病變的TACE治療應(yīng)該是必要且合理的。另外，索拉非尼對于該類患者的血管侵犯也能起到積極的治療作用。肝內(nèi)血管浸潤且無肝外轉(zhuǎn)移的患者可能是這種聯(lián)合治療的理想人選。本研究中，患者的OS高于整個BCLC C組的OS。根據(jù)BCLC分級系統(tǒng)，HKLC分級系統(tǒng)的優(yōu)越性對于晚期HCC更為明顯。

本研究入組的人群中，根據(jù)HKLC分期，278例患者接受姑息治療，而根據(jù)BCLC分期系統(tǒng)，所有入組患者均建議接受姑息治療。前一個隊(duì)列的中位OS短于后一個隊(duì)列，這表明BCLC的建議相對于HKLC而言是保守的。

本研究存在著一些局限性。首先，是一項(xiàng)回顧性研究，可能導(dǎo)致患者入組偏倚等問題，影響研究結(jié)果。后續(xù)需要前瞻性研究來進(jìn)一步探討HKLC和BCLC的適用性和準(zhǔn)確性。其次，僅針對接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的患者驗(yàn)證和比較了HKLC和BCLC分期的預(yù)測能力和適用性，所以無法比較并確定聯(lián)合治療和其他治療方式在HKLC和BCLC分期的適用性。

總之，結(jié)合生存鑒別能力、單調(diào)性、一致性、校準(zhǔn)能力，對于接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的中國HCC患者而言，HKLC-9分期優(yōu)于BCLC分期。