腫瘤性骨軟化癥患者的骨顯像特征分析*

王安波，馮麗佳，李沁憶，張 偉

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科/核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點實驗室，四川瀘州 646000；2.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 641000；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院，成都 610072)

腫瘤性骨軟化癥(tumor induced osteomalacia,TIO)是一種非常少見的副腫瘤綜合征，它主要是由一些間葉組織腫瘤過度分泌一些調(diào)磷因子，如成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF23)、細胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(extracellular matrix phosphoglycoprotein,EMPE)和卷曲相關(guān)蛋白-4(frizzled related protein-4,FRP4)等引起腎臟排磷增加而造成的獲得性低血磷骨軟化綜合征[1]。TIO好發(fā)于成人，偶發(fā)于兒童及青少年。近年來多數(shù)學(xué)者認為引起TIO的腫瘤的病理組織學(xué)類型為磷酸鹽尿性間質(zhì)腫瘤，多為良性，約10%為惡性[2]。引起骨軟化癥的腫瘤一般生長比較緩慢、體積較小且較隱匿，除位于體表外，其他部位不易察覺。TIO患者通常在癥狀發(fā)作和治愈之間經(jīng)歷數(shù)年的痛苦折磨，多則長達28年[2-3]。造成這一現(xiàn)狀的主要原因是誤診及對TIO的認識不夠。目前診斷TIO和尋找原發(fā)灶的影像學(xué)方法主要有99mTc標(biāo)記的聯(lián)肼尼克酰胺-奧曲肽(99mTc-6-hydrazinonicotinamido-hydrazidooctreotide,99mTc-HYNIC-OC)[4]、氟代脫氧葡萄糖(18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose,18F-FDG)[5]、68Ga標(biāo)記的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽(68Ga-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N，N，N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-Octreotate，68Ga-DOTATATE)[4,6]、111In標(biāo)記的奧曲肽(111In-octreotide，111In-OCT)[7]等，但99mTc標(biāo)記的亞甲基二膦鹽(99mTc-technetium-Methylenediphosphonate,99mTc-MDP)全身骨顯像在TIO的診斷中的價值目前報道較少。本文通過回顧性分析3例TIO患者的骨掃描特點并通過查閱相關(guān)文獻來總結(jié)TIO患者的骨顯像特征，闡述99mTc-MDP全身骨顯像在TIO患者診治中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年12月至2020年10月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院和內(nèi)江市第一人民醫(yī)院確診的3例TIO患者的資料并進行分析，所有患者確診前均在核醫(yī)學(xué)科行全身骨掃描。病例1，男，48歲，因“背部、雙側(cè)季肋區(qū)疼痛6年余，進行性加重伴雙下肢乏力2年”入院，曾因骨痛被誤診為椎間盤退變、骨質(zhì)疏松，輾轉(zhuǎn)于多個醫(yī)院，治療效果不佳，骨痛癥狀未得到明顯緩解遂于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診，入院時生化指標(biāo)中ALP(堿性磷酸酶)175 U/L，血鈣2.6 mmol/L，血磷0.4 mmol/L。病例2，女，42歲，因“腰背部疼痛、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛5年余，骨痛進行性加重伴雙下肢不能行走10個月”就診于內(nèi)江市第一人民醫(yī)院，被誤診為椎間盤突出、雙側(cè)股骨頭壞死等進行治療，效果不佳，出院時血生化指標(biāo)中ALP 158 U/L,血鈣2.15 mmol/L，血磷0.8 mmol/L。病例3，男，57歲，因“膝痛、肋骨痛2年余，加重伴四肢、腰部無力1年”就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，入院時患者ALP 167 U/L,血鈣2.54 mmol/L，血磷0.4 mmol/L。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并遵循《赫爾辛基宣言》及其隨后對倫理標(biāo)準(zhǔn)的修正。

1.2 方法

1.2.1顯像儀器

GE公司生產(chǎn)NM/670單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)/CT、德國Siemens Symbia T16型SPECT/CT、Philips Gemini TF正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography，PET)/CT。

1.2.2顯像劑

99mTc-MDP為科室自行制備(鉬-锝發(fā)生器由北京原子高科股份有限公司提供，注射用MDP由北京師宏藥物研制中心生產(chǎn))，放化純度大于95%；68Ga-DOTATATE由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科自行制備：用8.0 mL、0.05 mmol/L的HCl淋洗68Ge/68Ga發(fā)生器(德國ITG公司)，將93 μL的HOAc-NaOAc緩沖液加入1 mL淋洗液，調(diào)節(jié)pH值至3.4～4.0，再加入20 μL DOTA-TATE(德國ABX公司)，混勻后加熱，最后冷卻至室溫，將反應(yīng)液過無菌濾膜(美國Millipore公司)后得到注射液，放化純度>95%。

1.2.3圖像采集

SPECT/CT：對患者靜脈注射99mTc-MDP 740～925 MBq后3 h行全身骨掃描，能峰為140 Kev，窗寬20%，掃描速度15 cm/min，矩陣256×1 024，放大倍數(shù)1.0。PET/CT:患者靜脈注射68Ga-DOTATATE 55.2～220.0 MBq后50 min行PET/CT掃描，采集范圍包括顱頂至腳底，先行低劑量CT掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流 100 MA，層厚5 mm，層間距5 mm，螺距0.81，旋轉(zhuǎn)時間0.5 r/s，矩陣512×512；然后采集PET掃描，層厚4 mm，3分鐘/床位，共采集10個床位。重建完成后采用Philips自帶后處理融合軟件進行圖像融合。

1.2.4圖像分析

由兩名有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對圖像進行共同分析，在圖像上出現(xiàn)局灶性放射性稀疏、缺損或濃聚的區(qū)域視為異常，需排除泌尿系統(tǒng)、污染、異物的干擾，PET/CT尚需排除周圍臟器的干擾。

2 結(jié) 果

3例患者骨顯像示脊柱放射性攝取增高，肋骨多發(fā)局灶性點狀放射性濃聚灶(類似“串珠樣”改變)，承重骨關(guān)節(jié)處可見線、片狀放射性濃聚影，類似骺板的假性再激活；其中2例患者的原發(fā)灶在骨顯像上均呈陽性表現(xiàn)，見圖1～3。

ANT：前位；POST：后位；MIP：最大密度投影；PET：PET像；CT：CT像；Fusion：融合圖像；A、B：99mTc-MDP圖像示枕骨類圓形環(huán)狀放射性攝取增高(B圖紅色箭頭所示)、雙側(cè)多根肋骨、左前臂及右股骨頸多發(fā)點狀濃聚灶，另中軸骨及四肢關(guān)節(jié)放射性攝取增高；C、D：68Ga-DOTATATE圖像示顱骨、雙側(cè)股骨上段見異常放射性濃聚影，另雙肩、雙膝及雙踝較對稱放射性攝取增高；E、F：68Ga-DOTATATE的顱骨軸位斷層融合圖像示枕骨骨質(zhì)破壞伴SSTR表達增高(紅色箭頭所示)。

ANT：前位；POST：后位；99mTc-MDP全身骨掃描圖像示左第10肋局限放射性攝取增高(B圖紅色箭頭所示)，雙側(cè)肋骨與肋軟骨交界處多發(fā)點狀放射性攝取增高影(類似“串珠樣”改變)，另雙側(cè)股骨頭及四肢關(guān)節(jié)放射性攝取增高。

ANT：前位；POST：后位；MIP：最大密度投影；PET：PET像；CT：CT像；Fusion：融合圖像；A、B：99mTc-MDP全身骨掃描圖像示雙側(cè)多根肋骨點狀放射性濃聚灶，脊柱及四肢關(guān)節(jié)放射性攝取增高；C、D：68Ga-DOTATATE圖像示右股骨頭結(jié)節(jié)樣放射性濃聚灶(紅色箭頭所示)，另左側(cè)肱骨及雙側(cè)多根肋骨SSTR表達增高，雙髖、雙膝及雙踝SSTR表達稍增高；E、F：68Ga-DOTATATE的骨盆斷層圖像示右股骨頭片狀密度增高影伴SSTR表達增高(紅色箭頭所示)。

3 討 論

TIO在臨床中十分少見，該疾病特點主要是：(1)全身骨痛、逐漸加重，尤其是負重骨及四肢關(guān)節(jié)，嚴重者可表現(xiàn)為身高變矮、骨密度減低、錐體及骨盆畸形并伴有多處自發(fā)性骨折；(2)肌無力、步態(tài)異常；(3)明顯的低血磷、高尿磷，血鈣一般正?；蜉p度減低；(4)腫瘤切除后血磷水平及骨痛癥狀常可以得到明顯改善；(5)未切除腫瘤前補充中性磷溶液及骨化三醇也可以改善骨痛癥狀，但始終不能治愈；(6)少數(shù)患者可伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥[8-9]。其癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)特別容易被當(dāng)作骨質(zhì)疏松、強直性脊柱炎、風(fēng)濕免疫性疾病、腰椎間盤突出等誤診、誤治。TIO的X線片檢查可表現(xiàn)為骨小梁影像模糊、骨密度減低，骨骼彎曲呈各種畸形，以長骨和骨盆明顯。有研究表明假骨折線是骨軟化癥最具診斷意義的X線片表現(xiàn)[10]，但在疾病早期一般表現(xiàn)為陰性，常僅表現(xiàn)為骨小梁模糊，難與骨質(zhì)疏松鑒別。

99mTc-MDP核素骨顯像探查“假骨折”比X線片靈敏，MDP為磷酸鹽類似物，可通過化學(xué)吸附或有機機制結(jié)合的方式敏感地聚集在骨代謝活躍區(qū)，且通過1次檢查即可顯示病灶累及全身骨骼的程度及范圍，對TIO的篩查、診斷和療效評價都有重要價值[11-13]。TIO患者骨顯像具有一定的特征：99mTc-MDP全身骨顯像的表現(xiàn)與代謝性骨病相似，即表現(xiàn)為脊柱與四肢長骨多發(fā)的放射性攝取增高，局灶性的點狀放射性濃聚多位于四肢長骨的承重部位和肋骨；肋骨與肋軟骨結(jié)合部對稱性點狀放射性攝取增高，呈“串珠樣”表現(xiàn)；骨骺出現(xiàn)對稱性線、片狀放射性攝取增高，類似骨骺的假性再生長，可能與干骺端骨轉(zhuǎn)換加快有關(guān)。但有時難以單純從骨顯像上與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤等鑒別，因為TIO有時會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，且有個別案例表現(xiàn)為非對稱性的放射性濃聚，此時難與轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤鑒別[11-13]。但結(jié)合患者的病史、癥狀、體征及血生化和相關(guān)影像學(xué)檢查亦可鑒別。本文中3例患者無家族遺傳史、飲食正常，結(jié)合相關(guān)檢查除外甲狀旁腺功能亢進、干燥綜合征、Fanconi綜合征、胃腸道原因及淀粉樣變性所致低磷骨軟化癥，且這3例患者均無乙肝病史及特殊用藥史，再結(jié)合患者癥狀、骨掃描表現(xiàn)及低血磷、高尿磷、堿性磷酸酶升高及普遍性骨質(zhì)疏松等異常代謝情況，應(yīng)首先想到TIO。當(dāng)TIO患者全身骨骼未出現(xiàn)骨折時，全身骨顯像肋骨及四肢骨可能為陰性表現(xiàn)，但肋骨與肋軟骨結(jié)合部對稱性點狀放射性攝取增高，呈“串珠樣”的表現(xiàn)也可以間接提示骨軟化癥的存在。WANG等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤位于四肢時，部分腫瘤會攝取MDP，在全身骨顯像上呈陽性表現(xiàn)。而在本研究3例患者中，2例患者的全身骨顯像均顯示了原發(fā)灶的位置。目前手術(shù)切除是唯一確定的根治方法[1]，腫瘤切除后，血磷短期內(nèi)可以恢復(fù)正常，患者未礦化的骨骼可以再次礦化，疼痛癥狀得到明顯改善，全身骨顯像攝取明顯減淡。

綜上所述，全身骨顯像可作為診斷TIO的一種重要的手段，其骨顯像特征：例如肋骨與肋軟骨處的“串珠征”、承重四肢關(guān)節(jié)的假性骺板再激活，甚至繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥出現(xiàn)的“黑顱征”“領(lǐng)帶征”等都可給臨床醫(yī)生提示。再結(jié)合患者的相關(guān)病史、其他影像學(xué)表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查有助于與腫瘤性疾病和其他類型代謝性骨病相鑒別。因此，了解、熟悉并掌握腫瘤性骨軟化癥的核素骨顯像特點有利于TIO患者的早期診斷和治療。