脊柱轉移腫瘤治療決策系統(tǒng)的研究進展*

鐘遠鳴，趙慶瑞 綜述，葉偉權，邱 偉 審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，南寧 530001)

脊柱是惡性腫瘤轉移最常見的部位之一，僅次于肺和肝，它影響著約70%的晚期癌癥患者[1-3]。在對晚期癌癥患者尸檢的研究中，乳腺癌和前列腺癌被發(fā)現(xiàn)是主要的原發(fā)類型，其發(fā)生脊柱轉移概率高達70%～90%[4-5]。疼痛往往是脊柱轉移患者最先出現(xiàn)的臨床癥狀，夜間尤為明顯。隨著病情的進展，約有10%～20%患者會因為脊髓或馬尾神經受壓而出現(xiàn)更嚴重的神經系統(tǒng)癥狀，例如頑固性疼痛、感覺異常、性功能障礙、大小便失禁、癱瘓等，進而導致生活質量嚴重下降[6-8]。脊柱轉移性腫瘤的治療目標主要是控制腫瘤進展，保持脊柱穩(wěn)定性，保護神經功能，減輕疼痛，從而改善生活質量，并最終延長患者生存期[9-10]。為了給脊柱轉移患者提供適當的治療選擇，已經有多種決策系統(tǒng)在文獻中被提出，例如Tokuhashi、Tomita評分系統(tǒng)等。隨著諸如立體定向放射外科(stereotactic radio surgery，SRS)、微創(chuàng)外科手術技術(stereotactic radio surgery，MIS)及生物治療等方法的不斷發(fā)展，有關脊柱轉移瘤患者的臨床治療方案選擇已經發(fā)生了改變。本篇綜述主要介紹脊柱轉移腫瘤治療決策系統(tǒng)的發(fā)展歷史及研究進展，分析其優(yōu)缺點并對新型決策系統(tǒng)的制訂提出建議。

1 脊柱轉移腫瘤的預后評分系統(tǒng)

當為脊柱轉移瘤患者選擇適當的治療方案時，準確地預計患者剩余生存時間有著重要的意義。許多學者通過研究提出了一些評分系統(tǒng)，如Tokuhashi、Bauer、Tomita、Van der Linden評分等。盡管每個系統(tǒng)包含的預后評價因素各不相同，但大多數系統(tǒng)都包含了原發(fā)腫瘤組織學和內臟轉移情況，這兩個因素也被認為是與腫瘤預后最具相關性的[11-12]。

1.1 經典預后評分系統(tǒng)

TOKUHASHI等于1990年將卡式功能評分(KPS)、脊髓外骨轉移病灶數量、椎體轉移病灶數量、重要臟器轉移情況、腫瘤原發(fā)灶部位及脊髓麻痹程度納為評價因素提出了一種對脊柱轉移瘤患者進行術前評估的預后評分系統(tǒng)。隨后Bauer、Tomita、Van der Linden評分也相繼被提出并被臨床醫(yī)師應用。這些經典預后評分系統(tǒng)常用來評估脊柱轉移瘤患者的預計生存時間及生存率，對治療具有一定意義。但近期越來越多的研究報告發(fā)現(xiàn)，經典預后評分系統(tǒng)評估患者預后的準確性在逐漸降低，特別是對預后較差的原發(fā)癌，如肺癌[13-15]。其中的原因在于這些評分系統(tǒng)是在20世紀90年代設計的，而大多數抗癌藥物(如靶向療法)是從2005年開始使用[16-17]。經典評分系統(tǒng)并未把前沿的治療方案納入考慮范疇，導致準確性下降。因此，迫切需要新的預后評分系統(tǒng)。

1.2 不斷更新發(fā)展的現(xiàn)代預后評分系統(tǒng)

為了獲得更加準確的預后評估，部分經典預后評分系統(tǒng)進行了更新，新的預后評分系統(tǒng)也不斷被提出。有研究者發(fā)現(xiàn)一些實驗室檢查指標，如血紅蛋白、清蛋白等，對患者的預后評估有著一定指導意義[18-21]。此外，在一些新系統(tǒng)中，患者之前接受的全身治療(如化療、免疫治療、激素治療等)也被建議作為影響預后的獨立因素[21-22]。

KATAGIRI等[22]首次將患者的既往化療情況納為預后影響因素，通過隨訪350例患者并對其進行Cox風險分析，提出了Katagiri評分系統(tǒng)。2014年該系統(tǒng)進行了修訂，新增C反應蛋白、乳酸脫氫酶、清蛋白、血清鈣、血小板計數和總膽紅素6個實驗室指標作為評價因素，并根據腫瘤原發(fā)灶生長速度進行了更準確地分類[23]。

TOKUHASHI等[24]在2005年對之前提出的評分系統(tǒng)進行了修訂，新系統(tǒng)仍由之前的6個評價因素構成，但增加了腫瘤原發(fā)灶這一因素的積分權重。2017年則再次修訂了之前的評分系統(tǒng)，剔除了椎體外骨轉移灶數量因素，并將腫瘤原發(fā)灶分級由6級改為5級[25]。

2007年，BARTELS等[26]通過對219例接受非手術治療患者的回顧性研究提出了一個新的預后評價系統(tǒng)，其主要由5個變量構成：性別、原發(fā)灶、原發(fā)腫瘤是否有效治療、是否有頸椎轉移和KPS。2011年，BARTELS等[27]對原評分系統(tǒng)進行了修訂，并使其可以通過互聯(lián)網在線訪問，該系統(tǒng)被應用于荷蘭的脊柱轉移瘤臨床治療指南[28]。

LEITHNER等[29]研究發(fā)現(xiàn)病理性骨折對脊柱轉移瘤患者預后影響較小，其通過對69例患者的8個預后因素進行評價，制訂了病理性骨折這一因素，提出了更簡單的改良Bauer評分。

RADES等[30-31]發(fā)現(xiàn)長程放射治療對脊柱轉移瘤局部控制效果更佳，其2008年在對1 852例接受放射治療的轉移性脊髓壓迫癥患者進行多變量生存分析的基礎上，提出了一個新的評分系統(tǒng)用于評估患者6個月的生存率，為患者選擇更適合的放療方案。

2013年，BALAIN等[32]通過199例脊柱轉移瘤患者的前瞻性研究數據比較了修訂的Tokuhashi，Tomita和修訂的Bauer評分3個系統(tǒng)預測生存率的能力，并基于這些系統(tǒng)中最有價值的評價因素，提出了OSRI系統(tǒng)。OSRI系統(tǒng)主要包括原發(fā)腫瘤病理學(primary tumor pathology，PTP)和患者一般情況(general condition，GC)兩個因素，通過公式OSRI=PTP+(2-GC)計算得分，簡單有效。

2014年，BOLLEN等[33]回顧性研究了1 043例脊柱轉移瘤患者的臨床特征數據，通過統(tǒng)計分析，選取了原發(fā)腫瘤臨床表現(xiàn)，內臟或腦轉移情況及患者KPS作為預后評估因素，提出了一個新的評分系統(tǒng)。2018年，CHOI等[34]對國際多中心1 469例患者進行了一項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)相比Tokuhashi、Bauer、Tomita、Van der Linden、Rades系統(tǒng)，Bollen評分系統(tǒng)更具準確性。

2015年，GHORI等[35]在修訂的Bauer評分的基礎上增加了清蛋白和患者完整的活動功能2個評價因素，提出了新英格蘭脊柱轉移評分(New England spinal metastasis score，NESMS)，該評分系統(tǒng)重視患者的基本健康狀況，對外科醫(yī)生的手術決策具有重要意義。

2016年，LEI等[16]回顧性研究了206例行脊髓減壓和脊柱穩(wěn)定手術治療的轉移性脊髓壓迫癥(metastatic spinal cord compression，MSCC)患者，通過分析其不同特征(如年齡、原發(fā)腫瘤生長速度、椎體轉移數量等)對術后生存時間的影響，選取患者是否具有行走能力及是否有內臟轉移等5個評價因素，建立了一個新的評分系統(tǒng)，以幫助外科醫(yī)生判斷是否適合手術治療。

2016年，骨骼腫瘤研究小組(skeletal oncology research group，SORG)通過對649例患者的回顧性研究，提出了SORG經典算法、列線圖和增強算法。在該研究中，SORG列線圖被認為是最直觀的，已經有學者進行了外部驗證，發(fā)現(xiàn)其能夠準確預測患者3個月和12個月的存活率，并幫助臨床醫(yī)生制訂手術策略[36]。2019年，SORG使用機器學習算法開發(fā)了一種新的脊柱轉移腫瘤預后模型，為預后評估增加了部分實驗室檢查評價標準，進一步完善了SORG生存預測工具，在對該模型后續(xù)進行的外部驗證中發(fā)現(xiàn)，其對患者3個月的生存率預測準確率更高[37-39]。

1.3 小結

與經典預后評分系統(tǒng)相比，現(xiàn)代預后評分系統(tǒng)具有以下優(yōu)點。首先，這些評分是在2005以后開發(fā)的，因此，它們的設計者大都考慮了2005年開始逐漸廣泛使用的抗癌藥物對腫瘤患者生存期的影響。其次，現(xiàn)代預后評分系統(tǒng)納入的研究對象更多，可以帶來更好的統(tǒng)計能力。最后，現(xiàn)代預后評分系統(tǒng)相對方便記憶和實踐應用。如OSRI是兩個項目的簡單加法，即OSRI = PTP+(2-GC)；Bartels系統(tǒng)可以通過網絡訪問線上計算患者的預后生存期。

新提出或修訂的現(xiàn)代預后評分系統(tǒng)提升了脊柱轉移瘤患者預后評估的準確性，但仍存在一定不足。預期壽命僅僅是影響治療選擇的一個重要因素，并不能直接為脊柱轉移瘤患者制訂最優(yōu)的治療方案。還應考慮患者的癥狀，如病理性骨折和脊柱不穩(wěn)定導致的神經功能缺損或疼痛等因素，最終的治療方案應由腫瘤科、放射科和脊柱外科醫(yī)師多學科合作共同做出。與此同時，個人的治療意愿也需要被尊重。

2 基于治療原則的決策系統(tǒng)

為了彌補這類積分形式的預后評分系統(tǒng)無法直接指導具體治療方案的缺陷，一些學者提出了基于腫瘤治療原則的決策系統(tǒng)。這類系統(tǒng)基于快速發(fā)展的治療方式(包括生物治療、放射外科和微創(chuàng)手術等)的整合，在考慮患者預期生存率的同時根據患者各方面的不同情況給出治療建議。

2.1 NOMS決策系統(tǒng)

BILSKY等[40]在2006年首次提出了NOMS系統(tǒng)，該系統(tǒng)是在大量文獻和專家共識的指導下，采用循證醫(yī)學方法開發(fā)的。NOMS決策系統(tǒng)包括了神經病學、腫瘤學、機械穩(wěn)定性和全身系統(tǒng)性情況4個因素，是一種整合了包括SRS和MIS等在內的新型多模式療法[41]。在NOMS決策系統(tǒng)中，對于高級硬膜外脊髓壓迫或脊柱不穩(wěn)定的放射抗性腫瘤患者，如果系統(tǒng)性評估可以耐受手術，建議手術治療。對于放射敏感性腫瘤患者，無論脊髓壓迫程度如何，都可行體外放射治療。對于無明顯脊髓壓迫的放射抗性腫瘤患者，建議行SRS治療控制腫瘤發(fā)展，若存在壓迫，則可行“分離手術”后行SRS治療。

2.2 LMNOP決策系統(tǒng)

PATON等[42]2011年引入了LMNOP決策系統(tǒng)，其在NOMS決策系統(tǒng)基礎上增加了2個新的考慮因素：(1)腫瘤侵犯的脊柱水平及椎體范圍[前柱和(或)后柱]；(2)患者對先前治療(放療、化療等)的反應。該系統(tǒng)更全面地考慮了脊柱受累的程度及患者之前所接受系統(tǒng)性治療的效果，使NOMS決策的系統(tǒng)性評價部分更加明確。

2.3 MNOP決策系統(tǒng)

NOMS和LMNOP決策系統(tǒng)雖然考慮了影響脊柱轉移瘤患者治療方案的各個因素，但忽略了全身系統(tǒng)治療的重要性。2017年，SPRATT等[43]創(chuàng)建了MNOP決策系統(tǒng)，該系統(tǒng)把評估脊柱轉移瘤患者的一般情況、全身疾病負荷和全身治療方案有效性放在首位，然后評估其機械穩(wěn)定性、神經功能狀態(tài)、腫瘤病學，從而為患者制訂最佳的治療方案。

2.4 MOSS決策系統(tǒng)

2018年MARCO等提出了MOSS決策系統(tǒng)，該系統(tǒng)與NOMS決策系統(tǒng)評價原則相似，全身疾病情況和個人治療意愿被認為是評估轉移瘤及指導治療方案的首要因素。MARCO等偏向于使用放療、化療或靶向治療等無創(chuàng)干預手段，沒有重視外科手術。事實上，椎體成形術及其他微創(chuàng)術式既可以改善患者的疼痛及功能障礙，又不會影響后續(xù)的放療及化療[44-46]。

3 總結與展望

本篇綜述討論了脊柱轉移瘤預后評分系統(tǒng)和基于治療原則的決策系統(tǒng)。其中預后評分系統(tǒng)為選擇治療方案提供了一定的依據，但僅依靠預期生存時間并不能直接進行臨床決策。同時，該類系統(tǒng)是相對靜態(tài)的，它們包含了原發(fā)腫瘤類型、腫瘤擴散程度等評價因素，但這些因素僅能反映當前階段對腫瘤的認識，隨著日后醫(yī)療水平和治療技術發(fā)展仍可能需要更新才能保證其預后評價的效能。

基于治療原則的決策系統(tǒng)是動態(tài)的，是一種治療脊柱轉移瘤的臨床思路，醫(yī)師通過評估神經病學、腫瘤學、機械穩(wěn)定性和全身系統(tǒng)性情況4個方面為患者制訂最適合的治療方案。該類系統(tǒng)沒有固定的得分限制，能夠納入不斷發(fā)展的治療手段，為醫(yī)師臨床決策提供良好的指導。

癌癥生物學和治療模式的進步使脊柱轉移腫瘤決策系統(tǒng)的發(fā)展成為必要。筆者認為建立新型的決策系統(tǒng)應考慮使用多中心或跨國數據庫，總結更新腫瘤組織學數據，將預后評分系統(tǒng)與基于治療原則的決策系統(tǒng)相結合。

綜上所述，脊柱轉移性腫瘤患者的治療決策是復雜的，并不能僅依靠預后評分，NOMS及其他基于治療原則的決策系統(tǒng)也是不錯的選擇。多學科醫(yī)師共同協(xié)作、多種治療手段綜合應用是脊柱轉移性腫瘤的發(fā)展趨勢，個性化治療方案才能為患者帶來最大的收益。