不同新輔助化療方案對局部晚期乳腺癌患者Ki-67表達(dá)及免疫功能的影響

吳雄 王增燕 郭毓娟 陳建輝

【摘要】 目的：探討不同新輔助化療方案對局部晚期乳腺癌（LABC）患者Ki-67表達(dá)及免疫功能的影響。方法：選擇2018年10月-2020年10月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院治療的84例LABC患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各42例。對照組采用新輔助TEC（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）化療方案治療，觀察組采用新輔助TAC（多西他賽+吡柔比星+環(huán)磷酰胺）化療方案治療，連續(xù)治療4個療程。比較兩組臨床療效、Ki-67表達(dá)、免疫功能、腫瘤標(biāo)志物及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療4個療程后，觀察組治療總有效率（RR）、CD4+均高于對照組，CD8+及細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖類抗原153（CA153）、Ki-67陽性率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：LABC患者采用新輔助TAC化療方案治療，能改善患者免疫功能，降低Ki-67表達(dá)及CYFRA21-1、CA153水平，且并未增加不良反應(yīng)，可作為治療LABC安全有效方法。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 多西他賽 表柔比星 吡柔比星 環(huán)磷酰胺 Ki-67 免疫功能

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different neoadjuvant chemotherapy regimens on Ki-67?expression and immune function in patients with locally advanced breast cancer （LABC）. Method： A total of 84 LABC patients treated in Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University from October 2018 to October 2020 were selected and divided into two groups according to the random number table method， 42 cases in each group. The control group was treated with neoadjuvant TEC （Docetaxel + Epirubicin + Cyclophosphamide） chemotherapy regimen， and the observation group was treated with neoadjuvant TAC （Docetaxel + Pirubicin + Cyclophosphamide） chemotherapy regimen， continuous treatment for 4 courses. The clinical efficacy， Ki-67 expression， immune function， tumor markers and adverse reactions were compared between two groups. Result： After 4 courses of treatment， the total effective rate （RR） and CD4+ of the observation group were higher than those of the control group， CD8+ and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and Ki-67 positive rate were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： The neoadjuvant TAC chemotherapy regimen in LABC patients can improve the immune function of patients， reduce the expression of Ki-67 and the levels of CYFRA21-1 and CA153 without increasing adverse reactions.It can be used as a safe and effective method for the treatment of LABC.

[Key words] Breast cancer Docetaxel Epirubicin Pirarubicin Cyclophosphamide Ki-67 Immune function

First-author’s address： Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Zhangzhou 363000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.017

乳腺癌屬于女性常見的惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時已處于局部晚期，手術(shù)可切除率較低。新輔助化療為治療局部晚期乳腺癌（LABC）的常用方法，能夠通過局部腫瘤降期，提高保乳率，為患者創(chuàng)造手術(shù)條件[1-2]。新輔助TEC化療方案（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）、新輔助TAC化療方案（多西他賽+吡柔比星+環(huán)磷酰胺）為LABC治療中兩種常用新輔助化療方案，但臨床上針對采取何種新輔助化療方案治療尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。鑒于此，本研究將探討新輔助TEC與TAC化療方案對LABC患者Ki-67表達(dá)及免疫功能的影響，以期為LABC化療方案的選取提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月-2020年10月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院治療的84例LABC患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，每組42例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為女性患者，經(jīng)穿刺活檢病理組織學(xué)檢查確診;②美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）乳腺癌臨床分期：Ⅱ、Ⅲ期;③腫塊大小可測量，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④預(yù)計生存期≥3個月，Karnofsky評分≥70分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤;②妊娠期、哺乳期;③對化療不耐受;④合并干燥綜合征等自身免疫疾病;⑤患有精神疾病。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組采用新輔助TEC化療方案治療：靜脈滴注多西他賽（生產(chǎn)廠家：Aventis Pharma S.A.，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20150133，規(guī)格：1.0 mL︰20 mg）75 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液250 mL，第1天應(yīng)用;表柔比星（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143165，規(guī)格：10 mg）60 mg/m2+5%葡萄糖溶液100 mL，第1天應(yīng)用;環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字HJ20160467，規(guī)格：0.2 g）500 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 mL，第1天應(yīng)用。觀察組采用新輔助TAC化療方案治療：靜脈滴注多西他賽75 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液250 mL，第1天應(yīng)用;吡柔比星[生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20045983，規(guī)格：10 mg（以C32H37NO12計）]50 mg/m2+5%葡萄糖溶液100 mL，第1天應(yīng)用;500 mg/m2環(huán)磷酰胺+5%葡萄糖溶液500 mL，第1天應(yīng)用。兩組均以21 d為一療程，連續(xù)治療4個療程，在化療期間給予止吐、升白細(xì)胞等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、Ki-67表達(dá)、免疫功能、腫瘤標(biāo)志物及不良反應(yīng)。（1）臨床療效：治療4個療程后依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價，所有病灶完全消失且維持≥4周為完全緩解（CR）;病灶最大直徑及最大垂直直徑乘積減少>50%且維持≥4周為部分緩解（PR）;病灶最大直徑及最大垂直直徑乘積減少≤50%、增加≤25%為穩(wěn)定（SD）;病灶最大直徑及最大垂直直徑乘積增加>25%為疾病進(jìn)展（PD）[5]。總有效（RR）=CR+PR。（2）Ki-67表達(dá)：治療前、治療4個療程后采用免疫組織化學(xué)法對穿刺活檢組織中的Ki-67表達(dá)進(jìn)行測定，采用半定量法進(jìn)行評分，染色強(qiáng)度評分：無著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分;陽性細(xì)胞所占百分比評分：<5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分，計算染色強(qiáng)度評分、陽性細(xì)胞所占百分比評分乘積，其中<6分判定為陰性，≥6分判定為陽性。（3）免疫功能：治療前、治療4個療程后采集兩組空腹靜脈血5 mL，采用Fascalibur流式細(xì)胞儀（美國BD公司生產(chǎn)）測定CD4+、CD8+水平。（4）腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療4個療程后采集兩組空腹靜脈血3 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法測定細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖類抗原153（CA153）水平，試劑盒由羅氏公司提供。（5）不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少、肝功能異常及惡心/嘔吐、骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，年齡24～75歲，平均（53.29±5.71）歲;腫瘤直徑3～34 mm，平均（15.82±2.34）mm;AJCC乳腺癌臨床分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期22例。對照組，年齡24～78歲，平均（53.34±5.68）歲;腫瘤直徑3～35 mm，平均（15.79±2.36）mm;AJCC乳腺癌臨床分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期24例。兩組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療4個療程后，觀察組治療RR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.525，P=0.033），見表1。

2.3 兩組治療前、治療4個療程后免疫功能與腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組免疫功能與腫瘤標(biāo)志物比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療4個療程后，兩組免疫功能與腫瘤標(biāo)志物較治療前均改善，且觀察組CD4+高于對照組，CD8+、CYFRA21-1及CA153均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前、治療4個療程后Ki-67陽性率、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療前Ki-67陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療4個療程后Ki-67陽性率低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

LABC患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，但局部情況較為嚴(yán)重，手術(shù)切除難度大，預(yù)后相對較差。新輔助化療已在LABC治療中不斷應(yīng)用，能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，控制潛在微小轉(zhuǎn)移灶，將原發(fā)腫瘤縮小，降低患者臨床分期，提高手術(shù)切除率，同時能依據(jù)治療效果對后續(xù)治療方案的制定提供依據(jù)[6-7]。

目前表柔比星、吡柔比星等蒽環(huán)類藥物為治療乳腺癌最為有效藥物，將其與環(huán)磷酰胺、紫杉類化療藥物聯(lián)合使用能提高LABC治療效果。吡柔比星屬于蒽環(huán)類化合物，抗腫瘤活性良好，能抑制DNA聚合酶，對核酸合成進(jìn)行抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[8-9]。表柔比星能作用于細(xì)胞核，與其DNA結(jié)合，干擾核酸合成，對細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制[10]。與表柔比星相比，吡柔比星能克服多藥耐藥基因P2糖蛋白的干擾，可能具有不同的抗癌譜[11]。多西他賽屬于紫杉類化療藥物，主要作用于微管蛋白，能促使微管蛋白形成穩(wěn)定的微管，對微管解聚進(jìn)行抑制，阻礙細(xì)胞有絲分裂及繁殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12-13]。環(huán)磷酰胺為細(xì)胞周期非特異性藥物，能夠?qū)?xì)胞DNA、RNA功能進(jìn)行干擾，抑制DNA合成[14-15]。Ki-67為細(xì)胞核蛋白，參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞增殖、分化，隨著腫瘤直徑的增加及分期的升高，Ki-67陽性率不斷升高[16-17]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，待乳腺組織出現(xiàn)癌變后，會使細(xì)胞骨架從表面脫離，血清CA153水平上升[18]。正常情況下，CYFRA21-1水平較低，待組織發(fā)生癌變時會將蛋白酶激活，加速角蛋白降解，釋放CYFRA21-1[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療4個療程后，觀察組治療RR及CD4+均高于對照組，CD8+、CYFRA21-1、CA153、Ki-67表達(dá)陽性率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近。提示與新輔助TEC化療方案相比，新輔助TAC化療方案治療LABC近期效果更佳，有利于降低Ki-67表達(dá)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者免疫功能，且不良反應(yīng)并未增加，臨床應(yīng)用安全有效。但本次研究納入病例數(shù)較少，仍需后續(xù)納入更多病例進(jìn)行深入研究，以期為LABC的治療提供確切依據(jù)。

綜上所述，新輔助TAC化療方案治療LABC是安全可行的，有利于改善患者免疫功能，降低Ki-67表達(dá)及CYFRA21-1、CA153水平，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，是治療LABC安全有效方法。

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（收稿日期：2021-05-28） （本文編輯：程旭然）