艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對疾病活動度、炎癥因子的影響

張麗麗

【摘要】 目的：探究艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的效果及對疾病活動度、炎癥因子的影響。方法：選取2019年6月-2020年6月于本溪市中心醫(yī)院治療的76例RA患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=38）和觀察組（n=38）。對照組給予艾拉莫德治療，觀察組給予艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療。比較兩組臨床療效、疾病活動度、炎癥因子水平及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率為94.74%，顯著高于對照組的73.68%（P<0.05）。觀察組治療后疾病活動度優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后，兩組炎癥因子水平與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前均下降，且觀察組C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心1例，皮疹2例，白細(xì)胞減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%;對照組出現(xiàn)腹瀉3例，嘔吐2例，白細(xì)胞減少2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.42%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與單一使用艾拉莫德治療RA患者相比，前者臨床療效更好，疾病活動度為中度和高度的患者例數(shù)顯著減少，炎癥因子與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平顯著下調(diào)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 艾拉莫德 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 疾病活動度炎癥因子

[Abstract] Objective： To explore the effect of Iguratimod combined with Recombinant Human Type Ⅱ Tumor Necrosis Factor Receptor-antibody Fusion Protein in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）， and the influence on disease activity and inflammatory factors. Method： A total of 76 patients with RA treated in Benxi Central Hospital from June 2019 to June 2020 were selected as the research subjects， they were divided into control group and observation group by random number table method， 38 cases in each group. The control group was treated with Iguratimod， and the observation group was treated with Iguratimod combined with Recombinant Human Type Ⅱ? Tumor Necrosis Factor Receptor-antibody Fusion Protein. Clinical effects， disease activity， inflammatory factors， laboratory indexes and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total treatment response rate of the observation group was 94.74%， which was significantly higher than 73.68% of the control group （P<0.05）. After treatment， the disease activity of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of inflammatory factors and other laboratory indexes were reduced compared with before treatment in two groups， the levels of C-reactive protein （CRP）， rheumatoid factor （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and anti-cyclic citrullinated peptide （CCP） antibody in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. During treatment， there were 1 case of nausea， 2 cases of rash and 1 case of leukopenia in the observation group， the incidence of adverse reactions was 10.53%; in control group， there were 3 cases of diarrhea， 2 cases of vomiting and 2 cases of leukopenia， the incidence of adverse reactions was 18.42%， there was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with Iguratimod， Iguratimod combined with Recombinant Human Type Ⅱ Tumor Necrosis Factor Receptor-antibody Fusion Protein is more effective in the treatment of patients with RA， which can significantly reduce patients with moderate and high disease activity， and down-regulate the levels of inflammatory factors and other laboratory indexes.

[Key words] Rheumatoid arthritis Iguratimod Recombinant Human Type Ⅱ Tumor Necrosis Factor Receptor-antibody Fusion Protein Disease activity Inflammatory factor

First-author’s address： Benxi Central Hospital， Liaoning Province， Benxi 117000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.006

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫、疼痛、功能障礙、活動受限等，發(fā)展到一定程度后會出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、畸形、行走困難，嚴(yán)重者會出現(xiàn)骨骼肌萎縮[1]，致殘率極高，在中老年女性中發(fā)病較多。RA還可能伴有骨脆性骨折等并發(fā)癥[2]，患者日常生活及行動受到嚴(yán)重影響甚至導(dǎo)致患者身體殘疾，給自身及家庭帶來負(fù)擔(dān)，應(yīng)及時采取措施進(jìn)行早期識別與治療。RA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究表明，RA的發(fā)病機(jī)制可能與相關(guān)免疫功能障礙或炎癥因子水平有關(guān)[3]。艾拉莫德和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白均為治療RA的藥物，艾拉莫德具有抑制炎癥因子產(chǎn)生、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等作用[4];重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白能與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）結(jié)合，降低TNF-α活性[5-6]，起到對RA患者快速治療的作用。兩種藥物對RA均有一定療效，但兩者聯(lián)合治療RA的報道卻鮮見，本研究旨在對艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療RA的效果及對疾病活動度、炎癥因子的影響進(jìn)行探究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2020年6月于本溪市中心醫(yī)院治療的76例RA患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];（2）年齡18～70歲;（3）治療前未服用過抗風(fēng)濕相關(guān)藥物;（4）疾病活動度為中度或高度，RA活動度評分-28（disease activity score for rheumatoid arthritis-28，DAS-28）>3.2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對治療藥物過敏;（2）合并心、腎等功能障礙;（3）近期服用過糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）類藥物;（4）未能順利完成試驗(yàn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=38）和觀察組（n=38）?；颊邔ρ芯恐橥?，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法 對照組給予艾拉莫德（生產(chǎn)廠家：海南先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg）治療，口服，25 mg/次，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（生產(chǎn)廠家：三生國健藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050058，規(guī)格：12.5 mg/瓶）治療，皮下注射，注射劑量為25 mg/次，2次/周。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、疾病活動度、炎癥因子水平變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床療效：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制訂的療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]，患者能正常行走和生活，且關(guān)節(jié)腫痛、功能下降等臨床癥狀完全消失為顯效;患者基本能正常行走，關(guān)節(jié)腫脹等癥狀較治療前有改善為有效;患者行走能力、臨床癥狀無緩解或改善為無效。總有效=顯效+有效。（2）疾病活動度：采用DAS-28評分，疾病活動度分為低度、中度、高度，評分依次為DAS-28≤3.2、3.2<DAS-28<5.1、DAS-28≥5.1，分?jǐn)?shù)越高活動受限程度越大。（3）炎癥因子水平及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化：對兩組治療前后炎癥因子C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平進(jìn)行測定，同時測定其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptides，CCP）抗體、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、平均年齡、平均病程及DAS-28情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為94.74%，高于對照組的73.68%（字2=6.333，P=0.012），見表2。

2.3 兩組治療后疾病活動度比較 觀察組治療后疾病活動度優(yōu)于對照組（Z=5.202，P=0.023），見表3。

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較 治療前，兩組炎癥因子水平與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組炎癥因子水平與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前均下降，且觀察組CRP、RF、ESR、抗CCP抗體均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，低于對照組的18.42%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.957，P=0.328），見表5。

3 討論

RA的基礎(chǔ)病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜和組織炎癥[9]，目前治療RA的常規(guī)藥物有改變病情抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）、非甾體消炎藥以及GC等[10-12]，但治療RA的常規(guī)藥物包括非甾體消炎藥長期服用會引起患者腸胃不適或其他一系列不良反應(yīng)，在治療方面存在一些弊端。為使RA治療效果得到一定程度的提升，艾拉莫德和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白這兩種藥物被運(yùn)用于臨床治療。RA患者在關(guān)節(jié)損傷處會出現(xiàn)巨噬細(xì)胞滲入現(xiàn)象，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被激活后集中于患者炎癥部位，釋放活性酶從而引起軟骨損傷，使患者免疫功能受到影響[13-14]。而艾拉莫德是一種細(xì)胞因子抑制劑[15]，可以抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少炎癥反應(yīng)。另外，艾拉莫德的作用還有抑制關(guān)節(jié)破壞功能[16]。另一方面，TNF-α在RA發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，有研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可以迅速與TNF受體結(jié)合，阻斷TNF-α與細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合從而對TNF-α進(jìn)行抑制，因此重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白具有起效快、效果顯著且安全性好的作用[17]。但單獨(dú)服用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白也存在一定局限性，當(dāng)患者停止服用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后臨床癥狀又會加重，需要長期給藥，且重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白費(fèi)用昂貴[18]，長期服用會加重家庭負(fù)擔(dān)。另外長期或過量服用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白會使患者發(fā)生感染等不良反應(yīng)或產(chǎn)生心力衰竭、藥物性狼瘡等并發(fā)癥[19-20]。為了尋求更加合適合理的藥物治療方式使RA患者得到更加準(zhǔn)確有效的治療，本研究對艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療RA效果及對疾病活動度、炎癥因子的影響進(jìn)行探究，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率94.74%，高于對照組的73.68%（P<0.05），提示艾拉莫德與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合治療效果好于單一使用艾拉莫德治療，治療總有效率得到有效提升;觀察組治療后疾病活動度優(yōu)于對照組（P<0.05），提示兩種藥物聯(lián)合能顯著減少中度與高度活動患者例數(shù)，患者活動受限程度變輕。在所有炎癥因子中，CRP是檢測患者是否感染以及并發(fā)癥發(fā)生與否的重要指標(biāo);ESR、RF與RA患者臨床癥狀密切相關(guān);抗CCP抗體在RA的診斷中較傳統(tǒng)指標(biāo)特異性較強(qiáng)，是臨床判斷RA的重要指標(biāo)。炎癥因子CRP水平及ESR、RF等其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化可在一定程度上反應(yīng)患者的預(yù)后情況，可作為臨床觀察指標(biāo)。治療后，兩組炎癥因子水平與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前均下降，且觀察組CRP、RF、ESR、抗CCP抗體均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。另外，治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心1例，皮疹2例，白細(xì)胞減少1例;對照組出現(xiàn)腹瀉3例，嘔吐2例，白細(xì)胞減少2例，觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.53%、18.42%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明治療方法安全。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與單一使用艾拉莫德治療RA患者相比，前者臨床療效更好，疾病活動度為中度和高度的患者例數(shù)顯著減少，患者炎癥因子水平及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著下調(diào)。

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（收稿日期：2021-12-03） （本文編輯：程旭然）