人體蠕蟲感染對腸道菌群影響的研究進(jìn)展

張藝馨，張本光

山東省寄生蟲病防治研究所，山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 濟(jì)寧 272300

人體蠕蟲感染遍及全球，是嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題之一[1]。人體腸道蠕蟲主要有絳蟲、吸蟲和線蟲等，它們通過攝取宿主營養(yǎng)、破壞組織、釋放有毒有害物質(zhì)等，誘發(fā)一系列病理反應(yīng)[2]。腸道菌群是一個由眾多微生物組成的復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，與人體的健康密切相關(guān)。人體蠕蟲與宿主腸道菌群在同一個環(huán)境生態(tài)位內(nèi)相互影響，形成復(fù)雜的平衡關(guān)系[3]。一方面，腸道菌群的改變可以促進(jìn)或抑制蠕蟲入侵或感染；另一方面，蠕蟲感染會導(dǎo)致腸道菌群的組成和數(shù)量發(fā)生變化，對宿主健康造成有益或有害的影響。例如，蠕蟲感染會引起機(jī)體腸道菌群的失衡，可能更易產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，造成多種疾病狀態(tài)，也可以通過改變微生物群間接影響免疫調(diào)節(jié)機(jī)能[4-5]。這些相互作用對于塑造免疫系統(tǒng)的健康和體內(nèi)平衡至關(guān)重要。近年來，人體蠕蟲與腸道菌群相互作用的研究主要集中于免疫、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)等方面，其相互作用機(jī)制及其對人類健康的影響逐漸被揭示[6]。為此，本文重點(diǎn)就旋毛形線蟲（Trichinella spiralis）、毛首鞭形線蟲（Trichuris trichura）、似蚓蛔線蟲（Ascaris lumbricoides）、鉤蟲（Hookworm）、縮小膜殼絳蟲(Hymenolepis diminuta)、華支睪吸蟲（Clonorchis sinensis）、血吸蟲（Schistosoma）等主要蠕蟲與腸道菌群間相互關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 旋毛形線蟲

旋毛形線蟲（簡稱旋毛蟲）主要寄生于人體十二指腸和空腸上段，輕度感染者癥狀不明顯，重度感染者會有復(fù)雜且明顯的臨床癥狀，不及時治療很可能導(dǎo)致死亡。研究表明，宿主感染旋毛蟲后腸道菌群的豐度發(fā)生變化，腸道菌群平衡被破壞，表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數(shù)量明顯減少，梭菌屬和腸球菌屬等致病菌數(shù)量增加[6-8]。Jin等[9]使用利福昔明治療旋毛蟲感染引起的腸炎，利福昔明能提高雙歧桿菌、乳酸桿菌相對豐度[10]，恢復(fù)腸道屏障功能。此外，有研究表明旋毛蟲感染對機(jī)體免疫調(diào)節(jié)有一定抑制作用。王瑩[11]證實(shí)旋毛蟲感染后可介導(dǎo)腸黏膜免疫抑制。莊清慧等[12]在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)感染旋毛蟲可緩解小鼠關(guān)節(jié)炎癥，可能是因?yàn)樾x感染可以降低與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的促炎菌的豐度，進(jìn)而利于緩解炎癥。

2 毛首鞭形線蟲

毛首鞭形線蟲（簡稱鞭蟲）主要寄生在人體盲腸，其利用細(xì)長的前端鉆進(jìn)腸黏膜，進(jìn)而引發(fā)腸黏膜炎癥、點(diǎn)狀出血或潰瘍。鞭蟲在宿主體內(nèi)與腸道菌群相互作用、相互影響。一方面，鞭蟲感染后宿主的腸道微生物種群增多，物種更為復(fù)雜[13-14]。其原因可能是鞭蟲感染激發(fā)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，引起腸道菌群變化，有利于治療炎癥性疾病。Broadhurst等[15]發(fā)現(xiàn)慢性腹瀉的獼猴感染鞭蟲后，誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2型免疫反應(yīng)，減少細(xì)菌對腸黏膜的附著，恢復(fù)腸黏膜的微生物多樣性，進(jìn)而達(dá)到改善結(jié)腸炎的效果。Ramanan 等[16]通過小鼠鞭蟲感染模型發(fā)現(xiàn)，鞭蟲感染有利于保護(hù)宿主免受自身免疫性疾病、過敏性疾病和炎癥性疾病的侵害。在鞭蟲感染機(jī)體的過程中，不同感染狀態(tài)下鞭蟲在宿主體內(nèi)的存活結(jié)局不同。處于慢性感染狀態(tài)的小鼠，鞭蟲通過引發(fā)Th1 型免疫反應(yīng)而在其宿主體內(nèi)存活；處于急性感染狀態(tài)的小鼠，鞭蟲通過引發(fā)Th2 型免疫反應(yīng)后被排出[17]。另一方面，腸道菌群影響鞭蟲在腸道的定植。早期研究表明，鞭蟲感染宿主時需要依靠腸道菌群。Hayes 等[18]建立了一個無腸道菌群的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)鞭蟲的感染率明顯下降，而正常腸道菌群下小鼠更容易感染鞭蟲，這證明鞭蟲感染依賴于腸道菌群。

可見，腸道菌群影響著鞭蟲在腸道的定植，鞭蟲感染又會導(dǎo)致腸道菌群變化，誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，可應(yīng)用于免疫缺陷類疾病等相關(guān)疾病的治療。

3 似蚓蛔線蟲

似蚓蛔線蟲（簡稱蛔蟲）寄生在人的小腸，與人體搶奪營養(yǎng)，會導(dǎo)致膽道感染、腸扭結(jié)、腸穿孔、闌尾炎以及腸梗阻等急腹癥，嚴(yán)重時可進(jìn)入肝臟、入侵人體其他部位，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的異位損害。

蛔蟲與腸道菌群的相互作用主要體現(xiàn)在腸道菌群對蛔蟲的影響以及蛔蟲感染后引起的菌群代謝變化。當(dāng)蛔蟲寄生于小腸時，會釋放抗菌因子，導(dǎo)致腸道微生物組成和主要代謝功能改變。Wang等[19]對感染蛔蟲的豬腸道菌群進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性指數(shù)降低，菌群豐度發(fā)生顯著變化?；紫x通過在宿主腸道分泌溶菌酶、抗菌肽、凝集素等抗菌活性物質(zhì)，引起菌群凝聚，干擾腸道生物膜形成或破壞腸道內(nèi)的生物膜，進(jìn)而改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，最終營造宿主腸道內(nèi)適宜的定植條件[20]。

此外，有研究認(rèn)為蛔蟲與抑郁癥的發(fā)病率存在相關(guān)性[21]。蛔蟲會擾動腸道微生物的生態(tài)平衡，影響與抑郁癥相關(guān)的菌群的豐度和種類，從而引發(fā)心理變化，嚴(yán)重時影響生活質(zhì)量，誘發(fā)抑郁癥。近年來，關(guān)于蛔蟲寄生人體后通過腸-腦-軸將腸道菌群和宿主的行為、心理變化聯(lián)系起來的研究成為熱點(diǎn)，但其內(nèi)在的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4 鉤蟲

鉤蟲成蟲寄生于人體小腸，感染后不但會損害宿主腸黏膜，導(dǎo)致消化道功能紊亂，還會引發(fā)宿主慢性失血，嚴(yán)重者會發(fā)生嚴(yán)重貧血。鉤蟲主要有十二指腸鉤口線蟲和美洲板口線蟲。鉤蟲感染可引起人體腸道菌群多樣性變化，對免疫調(diào)節(jié)有促進(jìn)作用。Ducarmon 等[22]首次通過健康人感染鉤蟲模型來探索美洲鉤蟲感染引起的腸道微生物群變化，發(fā)現(xiàn)在感染鉤蟲后，人體腸道微生物豐富度顯著增加。另外，鉤蟲入侵腸道后還會引起Th2 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，附著在腸黏膜上的細(xì)菌數(shù)量減少，一定程度上可以改善結(jié)腸炎，對自身免疫性疾病起到抑制作用[23]。同自身免疫性疾病一樣，鉤蟲感染也會影響代謝性疾病的發(fā)展，其通過改變腸道菌群對代謝性疾病起保護(hù)作用。Yang 等[24]發(fā)現(xiàn)鉤蟲感染通過STAT6 信號通路增加脂肪的消耗和分解，使宿主體重減輕。Pierce 等[25]通過招募患有肥胖和代謝綜合征的人群，研究美洲鉤蟲感染與代謝性疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)美洲鉤蟲可以控制肥胖和2 型糖尿病等疾病的進(jìn)程，為治療肥胖引起的代謝性疾病提供了新方法。

5 縮小膜殼絳蟲

縮小膜殼絳蟲偶然寄生在人體的消化道，可掠奪營養(yǎng)，引發(fā)腹部不適、饑餓痛、消化不良、腹瀉等癥狀。宿主感染縮小膜殼絳蟲后導(dǎo)致腸道菌群的種類和數(shù)量發(fā)生變化，如毛螺菌科、瘤胃球菌科和梭狀芽胞桿菌豐度增加[26-27]，乳酸桿菌及芽孢桿菌豐度顯著降低[28],從而影響Th1 或Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)。Shute 等[29]認(rèn)為縮小膜殼絳蟲釋放的分泌產(chǎn)物使梭狀芽胞桿菌等菌群多樣性增加，引起Th2 免疫應(yīng)答。有文獻(xiàn)指出，感染縮小膜殼絳蟲后，機(jī)體會引發(fā)Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)同時抑制Th1 細(xì)胞反應(yīng)，通過平衡Th1 和Th2 的免疫反應(yīng)，可達(dá)到治療免疫性疾病的作用[30]。

另外，縮小膜殼絳蟲的定植與微生物菌群的變化有關(guān)。Kreisinger 等[31]發(fā)現(xiàn)宿主感染縮小膜殼絳蟲后，腸道內(nèi)菌群豐度隨著感染的加重而下降，同時毛螺旋菌屬和乳酸桿菌屬的數(shù)量在慢慢地增加，這種菌群的變化更利于縮小膜殼絳蟲的定植，提示縮小膜殼絳蟲在宿主體內(nèi)的定植與腸道環(huán)境密不可分。

6 華支睪吸蟲

華支睪吸蟲（俗稱肝吸蟲）寄生于人體的肝膽管內(nèi)，輕度感染時不出現(xiàn)臨床癥狀或臨床癥狀無明顯，重度感染時出現(xiàn)過敏反應(yīng)和消化道不適，嚴(yán)重感染晚期可造成肝硬化、膽管癌，甚至死亡。宿主感染華支睪吸蟲后，其腸道菌群會發(fā)生明顯的變化，雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸菌的數(shù)量有所減少，腸球菌等致病菌數(shù)量增加[32]，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。乳酸菌作為腸道內(nèi)的常駐菌和有益菌，發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)的功能，它能夠激活T細(xì)胞的分化，增加免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)整腸道菌群恢復(fù)至正常水平，達(dá)到治療腸道炎癥的作用[33]。Xu等[34]通過對47名華支睪吸蟲感染者和42 名健康人群進(jìn)行16SrRNA 測序分析，發(fā)現(xiàn)華支睪吸蟲感染者腸道內(nèi)抗炎性雙歧桿菌和擬桿菌的數(shù)量明顯減少，而這兩種菌群都是宿主腸道內(nèi)的優(yōu)勢菌屬。Kim 等[35]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，感染華支睪吸蟲的小鼠，其腸道擬桿菌豐度降低，影響了膽汁酸的分泌。因此，感染華支睪吸蟲后擬桿菌和乳酸菌等有益菌豐度降低，影響免疫調(diào)節(jié)功能和膽汁代謝功能。

7 血吸蟲

寄生于人體的血吸蟲主要有6種，多引起腸血吸蟲病和尿路血吸蟲病[36]。其中，腸血吸蟲病主要由曼氏血吸蟲（Schistosoma mansoni）和日本血吸蟲（Schistosoma japonicum）感染引起，這兩種血吸蟲成蟲寄生在門脈-腸系膜靜脈系統(tǒng)，蟲卵主要分布于肝及結(jié)腸腸壁組織，蟲卵遷移過程中引起炎癥和腸組織壞死，且遷移時對腸道菌群穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響[37]。

研究表明，曼氏血吸蟲在感染機(jī)體的侵入期，成蟲、卵或幼蟲與宿主的腸黏膜密切接觸，可引發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈的局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，微生物α 多樣性降低，變形菌增多、乳桿菌減少[38]。此外，曼氏血吸蟲感染時，也能通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生TH2 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，血吸蟲卵抗原直接與B細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致IL-10 的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞種群的擴(kuò)增，從而防止發(fā)生過敏等自身免疫性疾病。Haeberlein 等[39]發(fā)現(xiàn)感染曼氏血吸蟲會促進(jìn)調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞的發(fā)育，這些細(xì)胞具有減少過敏性炎癥的能力，對過敏性炎癥疾病有一定的治療意義。

日本血吸蟲引起的腸道環(huán)境變化，表現(xiàn)為宿主腸道菌群多樣性減少[40]。宋秋月等[41]研究發(fā)現(xiàn)，變形菌門、毛螺旋菌屬、脫硫弧菌屬、雙歧桿菌、乳桿菌屬均可作為日本血吸蟲感染潛在的腸道菌群標(biāo)志物。另外，感染日本血吸蟲一定程度上能夠減緩炎癥性腸病進(jìn)程，成為一種新的治療策略。Zhou等[42]用日本血吸蟲治療小鼠的結(jié)腸炎，蟲體可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的群落結(jié)構(gòu)而改善小鼠腸炎的臨床癥狀和病變。

上述研究表明，宿主感染曼氏血吸蟲和日本血吸蟲后都會引起腸道菌群發(fā)生變化，誘導(dǎo)疾病發(fā)生；同時感染血吸蟲期間又能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而減緩結(jié)腸炎等炎癥性腸病。

8 結(jié) 語

綜上所述，人體蠕蟲與腸道菌群的相互作用會對宿主的健康產(chǎn)生有益或有害的影響。人體蠕蟲感染后通常伴隨著腸道菌群失調(diào)和炎癥疾病，同時，其感染又會激發(fā)宿主免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，改善炎癥、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)等相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)歸，對宿主有一定的保護(hù)作用。高通量測序技術(shù)使得人們對蠕蟲與腸道菌群的關(guān)系有了更加客觀的認(rèn)識，微生物多樣性與蠕蟲分泌代謝物、基因多組學(xué)聯(lián)合分析將促使人們更加全面和深入地了解蠕蟲、菌群和宿主的相互聯(lián)系。相信隨著研究的逐步深入，其相互作用機(jī)制將不斷被揭示，以期為相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供參考。