基因檢測對乳腺癌治療的預(yù)測作用

崔博強(qiáng)，任中海

(南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 南陽 473000)

近年來，隨著分子測序數(shù)據(jù)的不斷豐富以及精準(zhǔn)醫(yī)療需求的不斷提升，多基因檢測技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展進(jìn)一步提高了常見基因檢測免疫組化分型的預(yù)測價值。為乳腺癌的臨床預(yù)后評估和治療決策提供了更高的指導(dǎo)價值，在目前較新的研究中，Oncotype DX、MammaPrint、EndoPredict、Prosigna、Breast cancer index是主要的多基因檢測項(xiàng)目。

1 常見基因檢測

目前臨床上最常見的基因檢測是以免疫組化手段對雌激素受體(ER)、人表皮生長因子受體-2(HER2)、孕激素受體(PR)、Ki67進(jìn)行分析，通過分析結(jié)果將乳腺癌劃分為不同類型，并將該劃分結(jié)果作為后續(xù)治療決策的參考依據(jù)。由于多基因檢測技術(shù)對實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的價值被不斷挖掘，故近些年研究多基因檢測對乳腺癌治療預(yù)測的熱度不斷高漲，而關(guān)于ER、HER2、PR、Ki67的相關(guān)研究逐漸減少。

1.1 Oncotype DX基因檢測 Oncotype DX即21基因檢測，包括16個腫瘤相關(guān)基因與5個管家基因。Oncotype DX檢測對ER陽性的早期乳腺癌具有預(yù)測和預(yù)后評估的作用。已經(jīng)被納入2017年美國癌癥聯(lián)合委員會的乳腺癌分期系統(tǒng)，用于ER陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測[1]。SINGH等[2]選取了863例乳腺癌患者對Oncotype DX復(fù)發(fā)評分(RS)與乳腺癌組織學(xué)分級和組織學(xué)亞型的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)RS與組織學(xué)分級有關(guān)，1級與2級乳腺癌的RS顯著低于3級乳腺癌患者；在良好的組織學(xué)亞型中，沒有高風(fēng)險腫瘤，1級小葉腫瘤的平均RS顯著高于1級導(dǎo)管腫瘤。張燕娜等[3]將439例早期乳腺癌患者根據(jù)RS評分將患者分為低危組、中危組與高危組，經(jīng)過32個月隨訪發(fā)現(xiàn)，低危組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率僅3.7%，明顯低于中高危組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率9.0%，表明Oncotype DX檢測對乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測具有一定價值。

WASHAAKH等[4]評估了Oncotype DX基因的拷貝數(shù)變異(CNVs)是否可用于乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測，從癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)下載了547名乳腺癌患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與816名乳腺癌患者的基因組數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，86%的基因顯示CNVs表達(dá)呈正相關(guān)，分別有52%和47.6%的基因與ER陽性和PR陽性狀態(tài)相關(guān)，有71%的基因顯示與較差的總生存率相關(guān)，14%的基因顯示與無病存活相關(guān)。由此能夠推測出，基于CNVs的Oncotype DX檢測對乳腺癌患者的生存期具有一定預(yù)測作用。

近年來，臨床決策早期乳腺癌患者過繼細(xì)胞療法(ACT)方案主要基于患者與腫瘤相關(guān)的預(yù)后因素，包括患者年齡、腫瘤大小、腫瘤級別、淋巴結(jié)狀態(tài)等，而ACT治療效果有限，尤其在ER陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中，故在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)許多患者被過度治療并暴露于ACT治療過程中的物理毒性，且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而同時乳腺癌治療的特異性效果并未明顯改善。ZEKRI等[5]通過研究證實(shí)了實(shí)施Oncotype DX基因檢測，能夠使ER陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者早期的過度治療最小化。不同亞型的乳腺癌患者在術(shù)后化療的敏感性存在較大差異，盧衛(wèi)國等[6]根據(jù)常規(guī)方式制定120例乳腺癌患者的治療方案，隨后根據(jù)RS評分對治療方案進(jìn)行調(diào)整，即RS≥31分采取內(nèi)分泌聯(lián)合化療，RS<18分采取內(nèi)分泌治療，18≤RS<31分采取化療治療，中位隨訪時間為22個月，無患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有1例高風(fēng)險(RS 45分)和2例中風(fēng)險(RS 24分與28分)患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)?？梢姡琌ncotype DX檢測對早期乳腺癌的合理治療方案制定具有一定的指導(dǎo)價值。

1.2 MammaPrint基因檢測 MammaPrint即70基因檢測，是第一個通過前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證的乳腺癌基因組檢測系統(tǒng)，通過基因表達(dá)分析確定早期乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并且是首個經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床的多基因檢測系統(tǒng)。2019年中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)乳腺癌診療指南將MammaPrint檢測正式納入乳腺癌術(shù)后輔助治療的評估推薦，用于指導(dǎo)1～3個淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者的治療決策[7]。據(jù)相關(guān)研究[8]報道，根據(jù)臨床指南建議進(jìn)行化療的所有乳腺癌患者中，有46%的患者在MammaPrint檢測過程中從遺傳學(xué)上被確定為低風(fēng)險，并發(fā)現(xiàn)這部分患者中，接受或不接受化療在5 a內(nèi)無轉(zhuǎn)移率相等。由此可知，MammaPrint有助于幫助高臨床風(fēng)險早期乳腺癌患者安全取消化療[9]。PICCART等[10]對臨床評估結(jié)果與基因評估結(jié)果不一致的患者，隨機(jī)決定是否進(jìn)行輔助化療，對接受與未接受化療的高臨床風(fēng)險/低基因風(fēng)險患者進(jìn)行了5 a與更長時間(8 a)隨訪的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率以及總生存率進(jìn)行對比分析，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別有0.9%與2.6%的差異，總生存率分別為95.7%與94.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，根據(jù)MammaPrint檢測風(fēng)險決定化療與否或者根據(jù)臨床風(fēng)險決定化療與否，生存率無明顯差別，進(jìn)一步證實(shí)了該基因檢測能夠鑒別出可取消化療的高臨床風(fēng)險患者。但是年齡<50歲的高臨床風(fēng)險/低基因風(fēng)險乳腺癌患者，輔助化療有5%獲益，這主要與化療引起的卵巢功能抑制有關(guān)，因此，針對年輕女性乳腺癌患者需要進(jìn)行進(jìn)一步研究，這部分患者可能需要強(qiáng)化內(nèi)分泌治療來取代化療。

1.3 EndoPredict基因檢測 EndoPredict即11基因檢測，是Myriad公司推出的一項(xiàng)結(jié)合腫瘤分子生物學(xué)狀態(tài)與臨床因素(腫瘤大小與淋巴結(jié)狀態(tài))的第二代多基因檢測方式，包括8個腫瘤基因與3個管家基因?；煹牟涣挤磻?yīng)較大，而部分乳腺癌患者在化療中的獲益并不明顯，反而承受了較大的化療毒副作用。FALLOWFIELD等[11]選取了來自7家英國醫(yī)院的149名被判定有可疑化療指征的早期乳腺癌患者以及相應(yīng)的14名腫瘤科醫(yī)生，記錄臨時治療決定，并在獲得EndoPredict檢測結(jié)果后重新調(diào)整治療方案，即對最初開具內(nèi)分泌治療且檢測結(jié)果為高風(fēng)險的患者調(diào)整為內(nèi)分泌+化療，對最初開具內(nèi)分泌+化療且檢測結(jié)果為低風(fēng)險的患者調(diào)整為內(nèi)分泌治療，對最初開具內(nèi)分泌治療且檢測結(jié)果為低風(fēng)險的患者不改變治療決策，發(fā)現(xiàn)總體決策沖突與不確定性在進(jìn)行EndoPredict檢測后顯著降低。表明EndoPredict檢測提高了風(fēng)險與治療決策的匹配度，為早期乳腺癌患者制定合理的治療決策提供了有價值的參考。溫永琴等[12]將ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者中5 a內(nèi)復(fù)發(fā)的納入A組，將5 a內(nèi)未復(fù)發(fā)的患者納入B組，A組與B組經(jīng)EndoPredict檢測評估的低風(fēng)險與高風(fēng)險患者比率存在顯著差異，低風(fēng)險分別為4.9%與33.3%，高風(fēng)險分別為95.1%與66.7%。楊玉慶等[13]將Luminal分型乳腺癌患者根據(jù)EndoPredict檢測的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分分為低危組、中危組與高危組，采用多因素logistic回歸分析EndoPredict檢測的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分與Luminal分型乳腺癌臨床病理特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、組織學(xué)分級與EndoPredict檢測的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分存在相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)與進(jìn)行EndoPredict檢測前相比，低危組的浸潤性乳腺癌存在明顯的治療決策改變情況。表明EndoPredict檢測能夠?yàn)樵缙谌橄侔┗颊叩闹委煕Q策提供參考。JANK等[14]在關(guān)于早期ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者的經(jīng)典病理參數(shù)與EndoPredict檢測結(jié)果的研究中發(fā)現(xiàn)，EndoPredict風(fēng)險在Ki67表達(dá)組中的分布存在差異，尤其在Ki67低風(fēng)險與高風(fēng)險乳腺癌中，有相當(dāng)比率的EndoPredict檢測為高風(fēng)險患者而Ki67低風(fēng)險，反之亦然。表明經(jīng)典病理參數(shù)與EndoPredict檢測參數(shù)的結(jié)果應(yīng)當(dāng)結(jié)合用于對乳腺癌的風(fēng)險評估。

1.4 Prosigna基因檢測 Prosigna在2013年獲得了美國食品和藥物管理局的認(rèn)證，使用nCounter分析系統(tǒng)技術(shù)進(jìn)行，該技術(shù)使用福爾馬林固定的石蠟包埋樣品來量化50個基因(基于PAM50)和8個管家基因的mRNA表達(dá)情況，以提供預(yù)后評分。在一項(xiàng)關(guān)于評估Oncotype DX與Prosigna一致性的研究中顯示，兩者的總體一致率為52%，兩者之間存在8%的兩步分歧(從高到低，反之亦然)與42%的一步分歧(低到中等，反之亦然)；在Prosigna檢測中，有78%患者被分為luminal A，剩余22%被分為luminal B，而在Oncotype DX檢測下luminal A中64%被分為低風(fēng)險，luminal B中有4.5%分為高風(fēng)險[15]。由此可知不同的基因檢測方法對乳腺癌風(fēng)險評估存在較大差異，在用于治療決策時不能互換使用。JENSEN等[16]分析了高危乳腺癌患者Prosigna檢測和對蒽環(huán)類輔助化療的反應(yīng)性，根據(jù)Prosigna檢測提供的內(nèi)在分子亞型，在以CMF(環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤和氟尿嘧啶)為基礎(chǔ)的化療方案中加入蒽環(huán)類藥物有不同的獲益，發(fā)現(xiàn)持續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(ROR)評分和蒽環(huán)類藥物獲益之間的相關(guān)性主要為：基因組預(yù)后差的患者獲益更大，對于luminal亞型患者，持續(xù)ROR評分沒有顯示與蒽環(huán)類藥物化療獲益之間的關(guān)系。表明Prosigna檢測能夠反映乳腺癌患者對蒽環(huán)類輔助化療的反應(yīng)性，進(jìn)而為臨床醫(yī)師在制定化療方案時是否選擇蒽環(huán)類藥物提供指導(dǎo)。HAJJAJI[17]等通過Prosigna檢測評估現(xiàn)實(shí)生活中具有中度風(fēng)險的乳腺癌患者比例、腫瘤概況以及治療決策因素，在選取的107名患者中，有44%的患者Prosigna檢測評估為中度風(fēng)險，其中占比最高的腫瘤特征為：14%≤Ki67≤20%，淋巴結(jié)陰性或陽性患者為2級，或Ki67<14%，淋巴結(jié)陽性患者為2級；有83%的患者未接受化療，而在這部分人中，87.18%為luminal A，12.82%為luminal B，在接受化療的患者中l(wèi)uminal A與luminal B的占比均分。說明Prosigna檢測對中度風(fēng)險乳腺癌患者治療決策地制定具有一定指導(dǎo)價值。TENDL等[18]通過對Prosigna乳腺癌檢測與經(jīng)典的病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)(IHC)參數(shù)相對比，發(fā)現(xiàn)當(dāng)對luminal B以≥20% Ki67作為界限值時，其中79.3%為Prosigna 檢測luminal B亞型，52%為IHC檢測luminal B亞型；當(dāng)以≥30% Ki67作為界限值時，不同檢測方式對luminal B亞型的檢出一致性得以顯著改善；當(dāng)以≥40% Ki67作為界限值時，IHC檢測結(jié)果的一致性再次下降。說明在采用Ki67作為治療決策評估時存在一定不足，可通過Prosigna檢測為治療決策提供更多可靠的信息，確保治療決策的合理性。侯曉峰等[19]將進(jìn)行即刻乳房重建術(shù)治療的乳腺癌患者根據(jù)是否發(fā)生PAM50基因突變分為突變組與無突變組，經(jīng)數(shù)據(jù)分析對比發(fā)現(xiàn)，突變組的臨床獲益率更低、無進(jìn)展生存時間更短，隨訪3 a內(nèi)的病死率更高，并對PAM50基因突變預(yù)測技術(shù)用于預(yù)測3 a生存情況的ROC曲線下面積為0.813，敏感度與特異度分別為77.8%與76.6%。由此可知，PAM50基因檢測對乳腺癌患者進(jìn)行即刻乳房重建術(shù)治療后的生存情況具有一定的預(yù)測價值，有利于避免在該手術(shù)中獲益低的患者因?yàn)榻邮茉撌中g(shù)治療造成的浪費(fèi)醫(yī)療資源和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重情況。

1.5 BCI基因檢測 BCI檢測包括BCI 評分包括2部分，一部分為2個基因HOXB13/IL17BR表達(dá)比例，另一部分為分子級指數(shù)(MGI)。在一項(xiàng)關(guān)于BCI用于評估ER陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者延長三苯氧胺治療的效益獲得情況的研究中發(fā)現(xiàn)，BCI高風(fēng)險者在延長三苯氧胺治療中獲益顯著，而BCI低風(fēng)險者則獲益不明顯[20]。說明BCI對ER陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者延長三苯氧胺治療的獲益情況具有一定的預(yù)測作用。KODALI[21]通過BCI結(jié)果評估早期激素受體(HR)陽性乳腺癌患者病理特征與延長內(nèi)分泌治療的情況，發(fā)現(xiàn)BCI有助于該類患者延長內(nèi)分泌治療耐受性/合格性做出決策。在一項(xiàng)關(guān)于HR陽性早期乳腺癌患者使用BCI與RS進(jìn)行風(fēng)險評估的差異分析中報道，觀察到組織學(xué)腫瘤分級與RS、BCI之間的總體評估結(jié)果均存在相關(guān)性，侵襲性小葉亞型在RS與BCI評估的高危患者中占比分別為0%與6%，一致性較差；有50%以上的患者在RS與BCI評估的風(fēng)險層級中不同，低危和中危RS患者亞組在BCI評估中被識別為高危患者[22]。說明不同基因檢測對HR陽性早期乳腺癌患者的風(fēng)險預(yù)測有一定差異，應(yīng)當(dāng)在進(jìn)一步的深入研究中探究預(yù)測效能更佳的基因檢測方式。

2 討論

目前，多基因檢測技術(shù)對乳腺癌治療預(yù)測作用相比常見的免疫組化手段進(jìn)行的基因檢測更具優(yōu)勢，能夠預(yù)測乳腺癌患者的化療或者延長內(nèi)分泌治療的獲益程度，來避開低風(fēng)險患者進(jìn)行獲益不高的治療，或者提高高風(fēng)險患者的治療獲益程度，對乳腺癌患者的治療決策具有一定的指導(dǎo)價值。但是目前多基因檢測還不能夠?qū)θ橄侔┲委煏r具體的化療藥物敏感性進(jìn)行預(yù)測。多基因技術(shù)較常規(guī)基因檢測更具優(yōu)勢，但是在實(shí)用性上仍然存在一定局限之處，并且缺乏統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)，在未來還需要通過更多的前瞻性試驗(yàn)對這些局限之處進(jìn)行補(bǔ)充，以推動基因檢測在乳腺癌治療預(yù)測中發(fā)揮更重要的作用。