腸道菌群在抑郁癥發(fā)生中的調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

陳文璐閆曉如高繼萍宋國華

(1.山西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心,實驗動物與人類疾病動物模型山西省重點實驗室,太原 030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生學(xué)院,太原 030001)

抑郁癥的臨床表現(xiàn)為情緒低落、認(rèn)知障礙和思維遲緩等,并且往往具有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率以及自殺率。 數(shù)據(jù)顯示,全球抑郁癥患者已累計超過3.5 億,抑郁癥已逐漸發(fā)展成為最常見的一種精神疾病,是當(dāng)今重要的精神衛(wèi)生問題[1-2]。 抑郁癥作為一種多病因異質(zhì)性的精神疾病,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,腦內(nèi)分子異常學(xué)說作為代表性學(xué)說用以探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,但社會環(huán)境、炎癥因子和神經(jīng)活動等許多復(fù)雜的因素都參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[3-4]。

越來越多的證據(jù)表明,在維持人類身體健康和防治各種疾病中,腸道菌群起著至關(guān)重要的作用,其對大腦功能的適當(dāng)發(fā)展和維持也至關(guān)重要,存在于各種精神和神經(jīng)疾病中[4-5]。 大量研究證明,腸道微生物區(qū)系紊亂作為抑郁癥發(fā)生的潛在病因,通過微生物-腸-腦軸影響大腦的功能和行為,調(diào)節(jié)壓力、焦慮和認(rèn)知[4,6]。 由此可見,腸道菌群在調(diào)節(jié)抑郁癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,該綜述旨在對腸道菌群與抑郁癥之間的聯(lián)系、腸道菌群在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的可能調(diào)控機(jī)制以及益生菌的抗抑郁作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 腸道菌群的概念

腸道菌群是人體腸道中一個復(fù)雜而龐大的微生物群落,主要由變形菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門構(gòu)成,飲食、藥物和疾病等因素都會影響腸道微生物的菌群分型,從而在體內(nèi)形成不同的腸道微生態(tài)[7]。 依據(jù)腸道菌群對宿主的利弊關(guān)系不同,可將其詳細(xì)劃分為益生菌、中性菌和病原菌3 大類,因此維持腸道菌群的穩(wěn)定和平衡對有效維護(hù)人體健康尤為重要[8]。

2 腸道菌群與抑郁癥的聯(lián)系

2.1 腸道菌群與抑郁癥動物模型實驗研究

近年來,抑郁癥動物模型的相關(guān)實驗研究越來越多,研究表明,腸道菌群和抑郁癥存在密切聯(lián)系。在不同方式誘導(dǎo)的抑郁動物模型中常伴隨著腸道菌群的改變。 通過分析斯皮爾曼(spearman)相關(guān)系數(shù)可知,腸道菌群的變化與抑郁樣行為和抑郁相關(guān)指標(biāo)有關(guān)[9]。 實驗表明,慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型改變了腸道菌群的組成,主要表現(xiàn)為腸道菌群的多樣性及豐富度發(fā)生了改變[10]。 另有研究發(fā)現(xiàn),脂肪量和肥胖相關(guān)基因(Fto)敲除小鼠表現(xiàn)為乳酸桿菌豐度增加,卟啉單胞菌科和螺桿菌含量較低,這些腸道微生物群的變化可減少Fto敲除小鼠的焦慮和抑郁樣行為[11]。 Li等[12]研究CUMS 大鼠的抑郁樣癥狀和改變的糞便代謝物之間的潛在相關(guān)性時,發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變可能通過腸道代謝物的改變影響CUMS 大鼠的抑郁樣癥狀。 與無特定病原體(SPF)大鼠相比,將抑郁患者的糞便微生物群移植到無菌(GF)嚙齒類動物中會導(dǎo)致動物抑郁樣行為的改變[13]。 Zheng 等[14]研究抑郁樣獼猴模型發(fā)現(xiàn),抑郁樣獼猴腸道菌群表現(xiàn)出的厚壁菌門紊亂與其抑郁樣行為密切相關(guān)。綜上所述,腸道菌群與抑郁癥之間存在密切聯(lián)系。

2.2 腸道菌群與抑郁癥臨床實驗研究

為了更好地說明腸道菌群與抑郁癥之間存在的聯(lián)系,僅僅有動物模型實驗研究還不夠,還需結(jié)合大量的臨床實驗研究。 口服益生菌有助于調(diào)節(jié)人體內(nèi)的腸道微生物群組成,進(jìn)而影響抑郁癥狀的發(fā)生。 Messaoudi 等[15]將志愿者分為兩組:益生菌制劑(PF)組和安慰劑(PL)組,PF 組30 d 內(nèi)聯(lián)合服用瑞士乳桿菌R0052 和長雙歧桿菌R0175,結(jié)果顯示,經(jīng)PF 治療的受試者的抑郁相關(guān)量表評分降低,說明口服益生菌能改善受試者的抑郁樣癥狀。Slykerman 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在妊娠期和產(chǎn)后補(bǔ)充益生菌鼠李糖乳桿菌HN001,可以減少孕婦的產(chǎn)后抑郁癥狀。 大量證據(jù)顯示,抑郁癥患者存在明顯的腸道菌群紊亂,表現(xiàn)為菌群多樣性的減少,細(xì)菌的相對豐度發(fā)生明顯改變[17]。 抑郁癥患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療之外,加以益生菌(如丁酸梭菌MIYAIRI588)的輔助治療,可有效改善抑郁癥患者的菌群紊亂,從而產(chǎn)生顯著的抗抑郁效果[18-19]。 綜上所述,腸道菌群與抑郁癥之間存在密切聯(lián)系。

3 腸道菌群在抑郁癥研究中潛在的調(diào)控機(jī)制

3.1 腸菌調(diào)控編碼或非編碼RNA 影響抑郁癥

生物體中的核糖核酸(RNA)種類繁多,功能復(fù)雜,一般按照是否編碼蛋白質(zhì)將其分為編碼RNA(coding RNA)和非編碼RNA(ncRNA)兩大類。 腸道菌群的缺失或失調(diào)均會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中mRNA 和ncRNA 的異常表達(dá),進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)精神疾病[20-21]。 因此,越來越多的研究通過GF 小鼠、SPF小鼠以及腸道微生物重定植無菌(CGF)小鼠等進(jìn)行動物實驗,證明了腸道菌群調(diào)控mRNA 和ncRNA的表達(dá)水平,其在抑郁癥的機(jī)制研究中具有重要意義。

3.1.1 腸菌調(diào)控編碼RNA 影響抑郁癥mRNA 在轉(zhuǎn)錄過程中的異常表達(dá)與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),表明mRNA 在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用[22]。 研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)主要通過改變相應(yīng)基因的表達(dá)來干擾RNA 轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[21]。 大量實驗研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群調(diào)控大腦基因的轉(zhuǎn)錄,主要表現(xiàn)為GF 小鼠海馬mRNAs的差異表達(dá)以及SPF 小鼠海馬mRNAs 的異常表達(dá),表明腸道菌群顯著影響小鼠海馬mRNAs 的表達(dá)水平,進(jìn)而影響海馬功能[20,23]。 海馬作為情緒產(chǎn)生和調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū),幾十年來一直被認(rèn)為在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[24]。 因此,腸道菌群可能通過調(diào)控海馬mRNAs 的表達(dá)水平影響海馬的功能,進(jìn)而在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.1.2 腸菌調(diào)控非編碼RNA 影響抑郁癥

ncRNA 可大致分為兩大類,即組成性ncRNA 和調(diào)控性ncRNA,其中調(diào)控性ncRNA 主要指:微小RNA(microRNA,miRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和長鏈非編碼RNA(lncRNA)。 腸道菌群主要作用于調(diào)控性ncRNA,來調(diào)節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

大腦中的microRNA 含量豐富,其調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育和功能,可通過3 種不同但相互關(guān)聯(lián)的方式促進(jìn)神經(jīng)可塑性和記憶[25]。 研究發(fā)現(xiàn),重度抑郁癥患者接受抗抑郁藥物治療后,不同分型miRNAs 的外周水平均發(fā)生了變化[25-26]。 益生菌VSL#3 可增加放線桿菌和擬桿菌的相對豐度,其通過上調(diào)miR-146a 的表達(dá),阻斷BTG2/Bax 軸改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙小鼠的認(rèn)知功能[27-28]。 大量研究表明,阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的激活對治療抑郁癥至關(guān)重要。 實驗發(fā)現(xiàn),miR-146a 表達(dá)的上調(diào)抑制脂多糖(LPS) 和CUMS 誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,并下調(diào)神經(jīng)炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá),從而改善小鼠的抑郁樣行為[29]。 鑒于此,提示腸道菌群可通過調(diào)控microRNA 的表達(dá)調(diào)節(jié)海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài),進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

circRNA 在大腦中大量表達(dá),在神經(jīng)元突觸中高度活躍,其對維持大腦健康至關(guān)重要,并在神經(jīng)疾病中發(fā)揮著重要作用。 環(huán)狀STAG1(circSTAG1)和環(huán)狀HIPK2(circHIPK2)的異常表達(dá)與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙有關(guān),而星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙在抑郁癥中起關(guān)鍵作用[30],因此circRNA 可能參與調(diào)控抑郁癥。 觀察慢性不可預(yù)知應(yīng)激(CUS)誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠模型發(fā)現(xiàn),血漿和海馬中circSTAG1 的過表達(dá)和circHIPK2 的下調(diào)均可逆轉(zhuǎn)CUS 誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙并顯著減輕抑郁樣行為[31-32]。CUS 誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠腸道中厚壁菌、變形菌和擬桿菌的相對豐度發(fā)生改變,其與circHIPK2 的表達(dá)水平相關(guān),而NLRP3 敲除小鼠糞便微生物移植可改善CUS 小鼠的菌群紊亂,進(jìn)而調(diào)控circHIPK2 的表達(dá)并逆轉(zhuǎn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙,最終改善小鼠的抑郁樣行為[32]。 因此,腸道菌群調(diào)控circRNA 的表達(dá)水平調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能,對抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

lncRNA 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá),抑郁癥患者lncRNAs 的表達(dá)下調(diào),抗抑郁治療6 周后,下調(diào)的lncRNAs 得到明顯的改善[33]。 與SPF 小鼠相比,lncRNAs 在GF 和CGF 小鼠的海馬區(qū)表達(dá)存在差異,說明腸道菌群對小鼠海馬lncRNA 具有重要的調(diào)控作用[23]。 GF 小鼠海馬區(qū)差異表達(dá)的lncRNAs大多與環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號通路有關(guān)[28],而CREB 又是多條與抑郁癥發(fā)生以及抗抑郁相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點,所以CREB 及其信號通路與抑郁癥密切相關(guān)[34]。 因此,腸道菌群可能通過調(diào)控小鼠海馬lncRNA 的表達(dá)水平影響CREB 及其信號通路的正常功能,由此對抑郁癥的發(fā)生過程產(chǎn)生調(diào)控作用。

3.2 腸菌調(diào)控不同信號通路影響抑郁癥

近年來關(guān)于菌群-腸-腦軸與抑郁癥的研究越來越多,參與其中的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也不斷被發(fā)現(xiàn),大量研究表明腸道菌群可以通過調(diào)控各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,對抑郁癥發(fā)揮重要的調(diào)控作用。 腸道菌群可通過調(diào)控腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、核轉(zhuǎn)錄因子κB 和Toll 樣受體4 及相關(guān)信號通路影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其信號通路

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是一種廣泛表達(dá)于人腦的神經(jīng)營養(yǎng)因子,是大腦發(fā)育中不可或缺的營養(yǎng)因子。 Meta 分析指出,抑郁癥患者的BDNF 水平顯著降低[35]。 酪氨酸激酶受體B(TrkB)作為BDNF 的特異性受體,與BDNF 結(jié)合激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路和磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路,這些信號通路均參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[36]。 干酪乳桿菌干預(yù)通過激活BDNF-TrkB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制額葉皮質(zhì)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(EKR1/2)和p38的磷酸化,逆轉(zhuǎn)CUMS 誘導(dǎo)的大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)變化,從而有效地改善CUMS 誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為[37]。 丁酸梭菌的治療不僅增加了腸道菌群的物種多樣性,還激活了小鼠海馬中BDNF 介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路,從而改善LPS 誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[28,38]。 因此,腸道菌群可以通過調(diào)控BDNF 信號通路影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2.2 核轉(zhuǎn)錄因子κB 及其信號通路核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子,也是NF-κB 信號通路中最關(guān)鍵的分子。 研究發(fā)現(xiàn),在抑郁樣小鼠模型中,抑制其NF-κB 信號通路,不僅可以下調(diào)NF-κB 的表達(dá),還可通過阻斷p65 的磷酸化來逆轉(zhuǎn)促炎細(xì)胞因子的增加和抗炎細(xì)胞因子的減少,來緩解大腦的炎性反應(yīng),進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用[38]。 益生菌(羅伊氏乳桿菌NK33、青春型雙歧桿菌NK98 和格氏乳桿菌NK109)通過逆轉(zhuǎn)大腸桿菌K1 誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào),抑制小鼠海馬區(qū)NF-κB 的激活,有效避免了大腦炎性反應(yīng)的發(fā)生,減輕了K1 誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙和抑郁樣行為[39-40]。因此,腸道菌群可能直接或間接調(diào)控NF-κB 信號通路,調(diào)節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2.3 Toll 樣受體4 及其信號通路

Toll 樣受體(TLR)是一種模式識別受體,TLR4可通過兩條通路,即髓系分化蛋白88(MyD88)和β干擾素Toll 樣受體結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TRIF)依賴的信號通路,發(fā)揮相應(yīng)作用[41]。 TLR4 信號通路的變化存在于抑郁癥患者及抑郁動物模型的外周循環(huán)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,且其與抑郁癥免疫炎癥過程關(guān)系密切[42]。 研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯可逆轉(zhuǎn)伴有抑郁癥狀的結(jié)直腸癌小鼠和患者的部分腸菌失調(diào),使TLR4 和MyD88 的表達(dá)水平顯著降低,同時減輕炎癥反應(yīng)[43]。 該研究說明腸道菌群可能通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路對癌癥患者的抑郁癥狀發(fā)揮重要作用。 對LPS 誘導(dǎo)的抑郁小鼠進(jìn)行德氏乳桿菌治療,可逆轉(zhuǎn)LPS 小鼠大腦中TLR4 mRNA 和TLR4 蛋白表達(dá)的增加,進(jìn)而抑制TLR4 信號傳導(dǎo),顯著減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗抑郁作用[44]。 因此,腸道菌群影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展可能通過調(diào)控TLR4 信號通路來實現(xiàn)。

4 益生菌的抗抑郁作用

益生菌是可對機(jī)體產(chǎn)生有益作用的活性微生物,其主要由雙歧桿菌屬、乳桿菌屬和兼性厭氧球菌組成[45]。 越來越多的研究表明,益生菌與抑郁癥防治有關(guān),主要通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)來實現(xiàn)[46]。

服用益生菌可以使慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠海馬中的促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IFN-γ 和TNF-α)水平和吲哚胺2,3-雙加氧酶-1 蛋白水平降低,從而緩解認(rèn)知障礙和抑郁等癥狀[40,47],表明益生菌可能通過調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)改善抑郁癥。 由于慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進(jìn),而長雙歧桿菌嬰兒菌株CCFM1025 可以通過抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮分泌水平的升高來逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA 軸過度活化[48],鑒于此,益生菌可能通過逆轉(zhuǎn)HPA 軸的功能亢進(jìn)來治療抑郁癥。益生菌調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用,主要與五羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)有關(guān)。 干酪乳桿菌和雙歧桿菌均可使不同腦區(qū)的5-HT 和DA 濃度顯著升高,進(jìn)而改善應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為[37,49]。 慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣大鼠給予瑞士乳桿菌NS8,大鼠海馬區(qū)BDNFmRNA 的表達(dá)顯著增加,進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁作用[50]。 基于此,益生菌可能通過調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)、HPA 軸功能以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用。

5 總結(jié)和展望

腸道菌群與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān),腸道菌群通過調(diào)控編碼RNA、非編碼RNA 以及各種信號通路,不僅可以調(diào)節(jié)海馬、小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能,而且可以調(diào)節(jié)BDNF 的表達(dá)水平以及與抑郁癥相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng),最終影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。 目前臨床上廣泛使用的抗抑郁藥物常伴有嚴(yán)重的副作用,且對一些難治性抑郁癥和共病抑郁癥的治療效果仍欠佳,所以尋求新型抗抑郁藥物迫在眉睫。 由于益生菌沒有明顯的副作用,不僅可以逆轉(zhuǎn)抑郁癥引起的腸道菌群失調(diào),而且可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用。 鑒于此,腸道菌群有望成為抑郁癥治療的一個新靶點,益生菌制劑有希望成為一種新型抗抑郁藥物,未來仍需不斷進(jìn)行探索,為抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究及治療提供更充分的證據(jù)。