阿司匹林對(duì)子癇前期及早產(chǎn)影響的Meta分析*

楊 銳，黃仁瑛，諶倫華

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充637100；2.重慶市墊江縣人民醫(yī)院 408300；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充 637002)

低劑量的阿司匹林(LDA)作為一項(xiàng)預(yù)防子癇前期策略已被廣泛研究了四十多年，但通過(guò)回顧既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)LDA對(duì)于不同類(lèi)別子癇前期，如輕度、重度、早發(fā)型及晚發(fā)型的效果并非一致。因此近幾年許多學(xué)者提出對(duì)孕婦使用阿司匹林要具體化，而非不加篩選廣泛使用[1]。同時(shí)有相關(guān)研究提出LDA也可以降低早產(chǎn)的發(fā)生率[2]，但這一發(fā)現(xiàn)還缺乏大量實(shí)驗(yàn)研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，并且對(duì)不同孕周的早產(chǎn)預(yù)防作用也有差異，所以并未被推薦于臨床應(yīng)用中。根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道LDA的使用劑量有50、60、75、80、81、100、150 mg，然而其最佳應(yīng)用劑量還具有爭(zhēng)議[3-4]。本研究的目的是探討阿司匹林對(duì)于預(yù)防不同類(lèi)型子癇前期及早產(chǎn)的作用，同時(shí)對(duì)阿司匹林劑量范圍進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 資料

這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析注冊(cè)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析研究計(jì)劃國(guó)際注冊(cè)平臺(tái)(International Platform of Registered Systematic Review and Meta-analysis Protocols;INPLASY)，注冊(cè)號(hào)：INPLASY2020100107，DIO號(hào)：10.37766/inplasy2020.10.0107。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象：具有子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的婦女，基于1個(gè)或多個(gè)高危因素(子癇前期、多胎妊娠史、腎臟疾病、自身免疫性疾病、1型或2型糖尿病和慢性高血壓)或一個(gè)以上中度風(fēng)險(xiǎn)因素(第1次懷孕、母親年齡大于或等于35歲、體重指數(shù)大于30 kg/m2、子癇前期家族史、社會(huì)人口特征或個(gè)人史)；(2)干預(yù)措施：LDA；(3)對(duì)照措施：空白對(duì)照或安慰劑；(4)結(jié)局指標(biāo)：子癇前期或早產(chǎn)；(5)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1檢索文獻(xiàn)

(1)搜索關(guān)鍵詞：中文包括阿司匹林、乙酰水楊酸、子癇前期、早產(chǎn)、隨機(jī)對(duì)照研究。英文包括Aspirin， Preeclampsia，Premature delivery，Systematic review，Meta analysis。(2)搜索現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)如美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館(Medline)、EMBase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials、美國(guó)科學(xué)索引數(shù)據(jù)庫(kù)(SCI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方等，搜索年限為1978年1月至2021年7月發(fā)表的文章，只考慮完整出版物、英文或中文文獻(xiàn)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選

由2位評(píng)論員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，如果有必要閱讀完整的報(bào)道及參考書(shū)目，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇需要納入的文獻(xiàn)，再相互對(duì)照，如有分歧則請(qǐng)第3位評(píng)論員商議決定。當(dāng)多個(gè)報(bào)道涉及研究對(duì)象、試驗(yàn)方法及結(jié)局指標(biāo)一致時(shí)選擇最完整的報(bào)道納入。

1.2.3數(shù)據(jù)提取

使用提前設(shè)計(jì)好的Excel表格，由2位評(píng)論員獨(dú)立閱讀所有納入文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)評(píng)論員隱藏研究的作者、單位及發(fā)表期刊，必要時(shí)與原文作者聯(lián)系盡可能獲取完整的數(shù)據(jù)，當(dāng)2位評(píng)論員存在分歧時(shí)，請(qǐng)第3位評(píng)論員商議決定。

1.2.4結(jié)果評(píng)價(jià)

此次評(píng)價(jià)的主要結(jié)局是子癇前期和早產(chǎn)。(1)子癇前期是指妊娠20周后孕婦出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，伴有以下任何一項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥+(無(wú)條件進(jìn)行尿蛋白定量時(shí)的檢查方法)；無(wú)尿蛋白但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的異常改變，胎盤(pán)-胎兒受到累及。(2)輕度及重度子癇前期因不同年代分型標(biāo)準(zhǔn)有差異，故以文獻(xiàn)報(bào)道為依據(jù)。(3)對(duì)在妊娠34周前因子癇前期終止妊娠者定義為早發(fā)子癇前期。(4)早產(chǎn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的建議，定義為妊娠周數(shù)不足37周(孕259 d)。(5)預(yù)先計(jì)劃的亞組分析是阿司匹林對(duì)于不同類(lèi)型的子癇前期及早產(chǎn)的預(yù)防作用，并針對(duì)不同使用劑量進(jìn)行討論。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Review Manager 5.3對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，研究間異質(zhì)性采用Higgins′sI2檢驗(yàn)及漏斗圖評(píng)估。根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)，當(dāng)I2>50%則認(rèn)為研究間的異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2≤50%則認(rèn)為研究間的同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型。數(shù)據(jù)分析采用Mantel-Haenszel模型，計(jì)算主要結(jié)局指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或加權(quán)平均差異(WMD)及95%的置信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若要改變目前所提出問(wèn)題時(shí)，則記錄并使用敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)及研究間異質(zhì)性評(píng)估

篩選了1 712篇文獻(xiàn)，共有84篇文獻(xiàn)與阿司匹林預(yù)防子癇前期及早產(chǎn)相關(guān)，最終閱讀全文后納入30篇文獻(xiàn)[5-34]，具體納入及排除流程見(jiàn)圖1，納入研究基本特征見(jiàn)表1。所有納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量如圖2所示，8項(xiàng)未明確描述隨機(jī)分配方法[16,18,21,27-28,31,33,35]，12項(xiàng)說(shuō)明了分配隱藏[7,9,11-13,15,17,20,23,29-30,32]，10項(xiàng)提及雙盲方法[6-8,10-12,17,19,23,30]。子癇前期的研究中存在高度異質(zhì)性(I2=51%)，根據(jù)漏斗圖分析不能排除發(fā)表偏倚(圖3)。行敏感性分析，在排除文獻(xiàn)[12]后異質(zhì)性降低(I2=41%)，再次仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后，不能排除這項(xiàng)研究存在臨床異質(zhì)性，此項(xiàng)研究所納入的試驗(yàn)對(duì)象為單胎妊娠初產(chǎn)婦，對(duì)比其他研究此項(xiàng)研究所納入的實(shí)驗(yàn)對(duì)象發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)較低。早產(chǎn)研究組同質(zhì)性較好(I2=43%)。

2.2 阿司匹林對(duì)子癇前期預(yù)防作用分析

服用阿司匹林與降低子癇前期風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=0.70，95%CI：0.63～0.78)。在納入研究中有7項(xiàng)研究區(qū)分了輕度與重度[6-7,11,21,23,29,34]，4項(xiàng)研究區(qū)分了早發(fā)型與晚發(fā)型[11,13,15,26]。

對(duì)比輕度子癇前期(RR=0.79，95%CI：0.57～1.09)，LDA對(duì)重度子癇前期(RR=0.57，95%CI：0.40～0.80)的作用更為明顯。同時(shí)對(duì)于早發(fā)型子癇前期(RR=0.21，95%CI：0.10～0.45)也比晚發(fā)型子癇前期(RR=0.75，95%CI：0.59～0.98)的效果更好(表2)。

在阿司匹林劑量亞組中60 mg(RR=0.67，95%CI：0.54～0.84)、75 mg(RR=0.66，95%CI：0.57～0.77)、150 mg(RR=0.72，95%CI：0.54～0.98)對(duì)預(yù)防子癇前期均具有明顯有益作用(P<0.05)。80～81 mg(RR=0.74，95%CI：0.52～1.05)具有有益趨勢(shì)但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。100 mg(RR=0.93，95%CI：0.67～1.29)無(wú)明顯效果(表3)。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.3 阿司匹林對(duì)早產(chǎn)預(yù)防作用分析

阿司匹林能降低早產(chǎn)的發(fā)病率(RR=0.85，95%CI：0.75～0.97)。在納入研究中4項(xiàng)報(bào)道了孕齡小于34周早產(chǎn)發(fā)生情況[6,12-13,34]，3項(xiàng)報(bào)道了孕齡34～<37周早產(chǎn)發(fā)生情況[6,12,34]，但兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，就目前分析LDA對(duì)孕齡小于34周早產(chǎn)(RR=0.72，95%CI：0.52～1.00)比孕齡34～<37周早產(chǎn)(RR=1.00，95%CI：0.85～1.17)的效果更好，見(jiàn)表2。在阿司匹林劑量亞組中僅發(fā)現(xiàn)75 mg(RR=0.64，95%CI：0.47～0.88)能降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)，80～81 mg(RR=0.91，95%CI：0.83～1.00)具有有益趨勢(shì)但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；60 mg(RR=0.94，95%CI：0.70～1.27)、100 mg(RR=1.06，95%CI：0.83～1.35)的產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)都沒(méi)有顯著降低(表3)。

圖2文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

RR：風(fēng)險(xiǎn)比率 SE：標(biāo)準(zhǔn)誤差。

表2 阿司匹林對(duì)不同類(lèi)型子癇前期及早產(chǎn)的作用分析

表3 不同劑量阿司匹林對(duì)子癇前期及早產(chǎn)的作用分析

續(xù)表3不同劑量阿司匹林對(duì)子癇前期及早產(chǎn)的作用分析

3 討 論

這項(xiàng)Meta分析研究了30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，調(diào)查了服用阿司匹林的孕婦子癇前期及早產(chǎn)的相關(guān)結(jié)局。主要研究結(jié)果如下：LDA降低了子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)重度及早發(fā)型子癇前期效果顯著，這與TURNER等[4]研究結(jié)果一致，關(guān)于這些影響的解釋?zhuān)€不能根據(jù)原始文章提供的數(shù)據(jù)加以闡述，因此建議進(jìn)一步研究LDA對(duì)重度及早發(fā)型子癇前期影響差異的原因，以評(píng)估LDA對(duì)延長(zhǎng)這些患者妊娠期的影響。

既往的大規(guī)模系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析僅僅只討論了阿司匹林劑量以100 mg為界點(diǎn)的作用差異，未對(duì)所研究過(guò)的劑量進(jìn)行具體的分層分析，所以本研究對(duì)劑量進(jìn)行了詳細(xì)的分層分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林使用劑量為60、75、150 mg時(shí)對(duì)于預(yù)防子癇前期均有有益作用，但前兩組效果更為明顯。目前國(guó)際上對(duì)于阿司匹林預(yù)防子癇前期的推薦劑量是每天75～81 mg[35]。2020年中國(guó)最新發(fā)布的指南關(guān)于預(yù)防子癇前期的推薦劑量為每天50～150 mg，由于這一劑量范圍過(guò)于寬泛，針對(duì)亞洲女性的最佳使用劑量相關(guān)研究也在逐步開(kāi)展[36]。近年來(lái)相關(guān)meta分析表明阿司匹林的作用以劑量反應(yīng)方式發(fā)生，在每日劑量大于100 mg時(shí)效果最大化[37-38]。一些學(xué)者提出環(huán)氧合酶2(COX-2)比環(huán)氧合酶1(COX-1)在子癇前期發(fā)病機(jī)制中起著更大的作用[39]；高劑量阿司匹林具有雙重環(huán)氧合酶抑制作用，對(duì)比LDA可能產(chǎn)生更大的益處，且不產(chǎn)生與過(guò)量COX-1抑制相關(guān)的胃腸道反應(yīng)，但這一效應(yīng)還缺乏有效證據(jù)證明[40]。并且關(guān)于阿司匹林劑量大于100 mg的研究還十分有限，符合本項(xiàng)研究納入條件的試驗(yàn)也很少，未來(lái)在臨床前及臨床研究中還需要更多功能和生化測(cè)試來(lái)探索阿司匹林的最佳使用劑量，而不是局限于目前的經(jīng)驗(yàn)性給藥方案。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)每日服用阿司匹林的孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率降低，與之前的研究結(jié)論一致[2,12,41]，并且在劑量為75 mg時(shí)效果較為顯著，但是對(duì)于孕周小于34周及34～<37周的早產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響并不明顯，僅表現(xiàn)出對(duì)前者的有益趨勢(shì)，可能是這2項(xiàng)亞組分析納入研究較少，且不同研究入組標(biāo)準(zhǔn)有差異所致，因此對(duì)這一結(jié)果需保有謹(jǐn)慎的態(tài)度。早產(chǎn)的病因與子癇前期多有重疊，例如胎盤(pán)循環(huán)障礙，炎性反應(yīng)等[39]。關(guān)于阿司匹林是否對(duì)早產(chǎn)也同樣具有預(yù)防作用也逐步吸引了許多學(xué)者注意，特別是自發(fā)性早產(chǎn)，一項(xiàng)納入2 528例參與者的研究中提出它還能減輕自發(fā)性早產(chǎn)中的黑人、白人、西班牙裔、其他人群種族差異[2，42]。 這些研究結(jié)果提示阿司匹林作為一種早產(chǎn)的預(yù)防策略是有希望的，只是還缺乏大規(guī)模的確定性試驗(yàn)將其作為早產(chǎn)的一級(jí)預(yù)防措施，并且具體用藥劑量還有待探究。本項(xiàng)研究為阿司匹林應(yīng)用于預(yù)防早產(chǎn)提供了進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本項(xiàng)研究?jī)H包括84項(xiàng)試驗(yàn)中的30項(xiàng)，這些試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)道了子癇前期或早產(chǎn)的臨床結(jié)局，大多數(shù)作者沒(méi)有回應(yīng)對(duì)于數(shù)據(jù)的要求，或者已經(jīng)沒(méi)有數(shù)據(jù)了，因此不能排除發(fā)表偏倚的可能性。 本研究中并未區(qū)分阿司匹林用藥時(shí)間對(duì)于子癇前期及早產(chǎn)的影響，主要原因是在對(duì)阿司匹林進(jìn)行具體劑量分層后，部分研究納入試驗(yàn)對(duì)象妊娠時(shí)間范圍太寬，但分組分析是必要的，既可以更好地解釋研究間的異質(zhì)性，同時(shí)也對(duì)既往研究中阿司匹林劑量研究進(jìn)行更詳細(xì)的分析。由于既往研究中并未嚴(yán)格區(qū)分自發(fā)性早產(chǎn)及醫(yī)源性早產(chǎn)的患者數(shù)量，因此暫未對(duì)兩者阿司匹林影響作用進(jìn)行分組。

綜上所述，阿司匹林對(duì)于降低重度及早發(fā)型子癇前期作用較好，當(dāng)劑量為60、75、150 mg時(shí)均有有利作用，但前兩組效果更為明顯，高劑量的阿司匹林是否與子癇前期發(fā)生率呈反比還需更多臨床前及臨床研究證實(shí)。阿司匹林也可以降低早產(chǎn)的發(fā)生率，在劑量為75 mg時(shí)較為有益，并且對(duì)孕周小于34周的早產(chǎn)有更有益的趨勢(shì)。