改良二聯(lián)方案治療幽門螺桿菌感染的療效觀察*

邱 紅,陳宇橋,陳萬群,聶 丹,楊小軍,唐昭榮

(重慶市中醫(yī)院消化科 400021)

幽門螺桿菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的重要原因,并且與胃癌關(guān)系密切，被歸類為人類致癌物Ⅰ類，是我國(guó)胃癌的主要病因[1]。亦有研究發(fā)現(xiàn)Hp還可能與胃腸外疾病如心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等疾病有相關(guān)性。而我國(guó)是Hp高感染率國(guó)家，我國(guó)不同地區(qū)、不同人群Hp感染率為40%～60%[2]。2014年《京都共識(shí)》[3]將Hp相關(guān)胃炎定義為傳染性疾病，提出“治療所有 Hp 陽性者，除非有抗衡因素，均應(yīng)行根除治療”。《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht Ⅴ/Florence 共識(shí)報(bào)告》[4]同樣強(qiáng)調(diào)不管有無癥狀和并發(fā)癥,推薦行根除治療。國(guó)內(nèi)共識(shí)[5-6]與國(guó)外共識(shí)相近，《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[6]提出證實(shí)有Hp感染的患者皆推薦根除Hp。

目前Hp根除治療首選西藥治療方案，一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素的三聯(lián)治療方案因根除率低目前已基本退出一線方案。最新國(guó)內(nèi)外Hp相關(guān)指南共識(shí)推薦含鉍劑四聯(lián)為主要治療方案，包含PPI+鉍劑+兩種抗生素，但因細(xì)菌耐藥率的增加[7-8]及宿主因素和環(huán)境因素的影響，Hp根除率呈下降趨勢(shì)，又因四聯(lián)療法藥量及療程不斷延長(zhǎng)，不良反應(yīng)相對(duì)呈上升趨勢(shì)[9]。我國(guó)《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[6]推薦了7種常見抗生素搭配：阿莫西林與克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四環(huán)素，以及四環(huán)素聯(lián)合甲硝唑，四環(huán)素聯(lián)合呋喃唑酮。其中阿莫西林耐藥性在不同的研究中均較少見[10-11]，所有包含阿莫西林四聯(lián)方案在根除Hp治療時(shí)作為首常選方案[12-13]。克拉霉素、左氧氟沙星耐藥性逐年上升，在根除治療中不重復(fù)使用。甲硝唑則因耐藥率過高，目前臨床治療常選用替硝唑等替代治療[14]。呋喃唑酮與四環(huán)素因不良反應(yīng)較多臨床應(yīng)用中相對(duì)較少[15-17]，因此，阿莫西林在根除治療中優(yōu)勢(shì)更明顯。近兩年根據(jù)阿莫西林藥代學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，臨床通過大劑量高頻率給藥方法改良二聯(lián)方案來治療Hp感染取得了良好的效果，YANG等[18]通過對(duì)照研究觀察改良二聯(lián)方案治療14 d的Hp根除率達(dá)到90%以上，不良反應(yīng)率低于鉍劑四聯(lián)療法，認(rèn)為改良二聯(lián)可作為一線或補(bǔ)救方案用于臨床治療，并積極推廣于臨床。

因目前改良二聯(lián)方案根除治療相關(guān)報(bào)道中對(duì)照方案較單一，故本研究通過臨床觀察改良二聯(lián)方案以及對(duì)照多組含鉍劑四聯(lián)方案的Hp根除率，來探討Hp根除方案選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月1日至2020年12月31日本院經(jīng)胃鏡檢查無器質(zhì)性病變且Hp陽性的患者，所有患者均行尿素(13C)呼氣試驗(yàn)，檢查結(jié)果提示Hp陽性(13C呼氣試驗(yàn)結(jié)果大于4)，年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：胃、十二指腸球部潰瘍；幽門狹窄、出血或穿孔者；入組前接受過Hp根除治療者；入組前4周接受抑酸、抗生素、鉍劑治療者；有食管、胃十二指腸手術(shù)史者；伴有重大全身系統(tǒng)疾??；對(duì)任何一種治療藥物過敏者；有嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；妊娠和哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得所有入選對(duì)象的知情同意。共入組患者240例。其中男105例，女135例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為4組，分別給予根除Hp的不同治療方案，每組60例。

1.2 方法

1.2.1分組

根據(jù)不同治療方案分為A、B、C、D 4組，改良二聯(lián)治療組(A組，艾司奧美拉唑20 mg每日4次+阿莫西林 0.75 g每日4次)；含阿莫西林+克拉霉素四聯(lián)治療組(B組，艾司奧美拉唑20 mg每日2次+膠體果膠鉍200 mg每日2次+阿莫西林1 g每日2次+克拉霉素0.50 g每日2次)；含阿莫西林+左氧氟沙星四聯(lián)治療組(C組，艾司奧美拉唑20 mg每日2次+膠體果膠鉍200 mg每日2次+阿莫西林1 g每日2次+左氧氟沙星0.50 g每日1次)；含克拉霉素+替硝唑四聯(lián)治療組(D組，艾司奧美拉唑20 mg每日2次+枸櫞酸鉍鉀220 mg每日2次+克拉霉素0.50 g每日2次+替硝唑0.50 g每日2次)，每組60例，療程均為14 d。

1.2.2觀察指標(biāo)

Hp的根除率；不良反應(yīng)的發(fā)生率。隨訪結(jié)束后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，結(jié)果若為陰性則表示Hp根除成功，結(jié)果若為陽性則表示Hp根除失敗。隨訪中對(duì)每例受試者進(jìn)行電話隨訪，詢問服藥期間是否出現(xiàn)包括皮疹、腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈等藥物說明書標(biāo)注的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組患者性別分布比較

A組1例患者因服藥期間皮疹不能耐受，予以停藥處理，A組1例、B組3例因拒絕復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，最終共235例患者完成治療。在性別分布中，A組男22例，女38例；B組男28例，女32例；C組男31例，女29例；D組男24例，女36例。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.288，P=0.349)，4組患者在性別分布上具有齊同可比性。

2.2 各組患者年齡分布比較

在年齡分析中，A組平均年齡(43.38±11.90)歲；B組平均年齡(46.25±12.99)歲；C組平均年齡(51.63±13.24)歲；D組平均年齡(47.55±13.40)歲。通過Kruskal-Wallis單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.034，P=0.007)，進(jìn)一步兩兩對(duì)比，A組與B組、A組與D組、B組與D組、C組與D組年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組與C組、B組與C組年齡分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 各組患者根除率比較

A組中53例患者根除成功；B組中43例患者根除成功；C組中41例患者根除成功；D組中34例患者根除成功。ITT分析顯示，最小t=17.25，χ2=15.032，P=0.002，認(rèn)為4組根除率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多重比較結(jié)果顯示，A組與B、C、D組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C、D組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PP分析顯示，最小t=15.52，χ2=18.788，P=0.000，4組患者Hp根除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多重比較結(jié)果顯示，A組與B、C、D組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組與D組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組與D組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在根除Hp治療中，A組(改良二聯(lián)方案)Hp根除率明顯高于其他3組；B、C、D組根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組患者Hp根除率比較(n=60)

2.4 各組患者不良反應(yīng)比較

A組中5例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例患者因皮疹程度較重中途終止研究；B組中7例患者發(fā)生不良反應(yīng)；C組中8例患者發(fā)生不良反應(yīng)；D組中6例患者發(fā)生不良反應(yīng)。ITT分析中，其最小t=6.50，選擇χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.863，P=0.834)。PP分析顯示，最小t=6.06，經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.500，P=0.682)，在根除Hp治療中，A、B、C、D 4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。含克拉霉素方案的患者皆出現(xiàn)輕度或中度口苦反應(yīng)，故口苦未納入分析。

表2 各組患者不良反應(yīng)比較(n=60)

3 討 論

Hp感染與眾多消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，被證實(shí)是胃癌的可控因素，除外禁忌證，目前對(duì)于確診的Hp感染患者原則上均建議行根除治療[3]。雖然在Hp根治過程中可能出現(xiàn)各種不良事件，但是現(xiàn)有證據(jù)表明根除Hp利大于弊[19]。然而，近年的數(shù)據(jù)表明Hp的根除率正在逐年下降，其可能與抗生素的不規(guī)范使用有關(guān)，因此通過優(yōu)化抗生素的方案已逐漸成為提高Hp根除率的研究方向。其中，通過阿莫西林藥物特性來設(shè)計(jì)的高頻率、高劑量的改良二聯(lián)方案已受到廣泛的關(guān)注，雖然該方案尚未出現(xiàn)在現(xiàn)有的Hp診治指南或共識(shí)中，但是越來越多的證據(jù)表明該方案在根除Hp治療中的優(yōu)越性，在臨床上也逐漸被接納推廣，成為近年呼聲較高的一線備選方案。此外，提高PPI的使用劑量也被認(rèn)為是改善Hp根除率的潛在方法，而在文獻(xiàn)[4]中已明確地提出了這一觀點(diǎn)。因此，本研究旨在進(jìn)一步論證高頻次阿莫西林膠囊聯(lián)合PPI(阿莫西林膠囊 0.75 g/次，每日4次；艾司奧美拉唑溶片20 mg/次，每日4次)的改良二聯(lián)療法在根除Hp治療中的有效性及安全性。研究結(jié)果顯示改良二聯(lián)方案對(duì)Hp的根除率明顯高于含阿莫西林+克拉霉素、含阿莫西林+左氧氟沙星以及含克拉霉素+替硝唑的傳統(tǒng)四聯(lián)方案，此外，與傳統(tǒng)四聯(lián)根除方案相比，證實(shí)改良二聯(lián)方案具有較好的安全性。

改良二聯(lián)方案對(duì)Hp的根除率高于傳統(tǒng)四聯(lián)方案的可能解釋包含以下方面：(1)阿莫西林的殺菌效果具有時(shí)間依賴性的特點(diǎn)，因此傳統(tǒng)四聯(lián)療法中阿莫西林每日兩次的使用頻率難以保證有效血藥濃度的平穩(wěn)性，而通過增加使用頻次可維持阿莫西林在體內(nèi)的有效血藥濃度，從而保證其對(duì)Hp的抗菌作用；(2)阿莫西林在低Hp環(huán)境中更容易降解，而PPI 的高頻次給藥也可增強(qiáng)對(duì)胃酸分泌的抑制作用，從而防止阿莫西林在低pH環(huán)境下降解，延長(zhǎng)阿莫西林的有效血藥濃度的維持時(shí)間，以發(fā)揮最大藥效。因此，在高頻次PPI 穩(wěn)定、持久地抑制胃酸的前提下，通過增高阿莫西林的用藥頻次，將極大提高阿莫西林的血藥濃度及維持時(shí)間，從而發(fā)揮更為有效的抗菌作用。此外，抗生素耐藥往往是Hp根除失敗最為重要的因素，不同于克拉霉素和甲硝唑，阿莫西林耐藥率在大多數(shù)國(guó)家都低于5%，因此選擇以阿莫西林為基礎(chǔ)的改良二聯(lián)方案在Hp根除率方面更具優(yōu)越性。(3)患者依從性往往也是影響Hp根除率的重要因素，而藥物不良反應(yīng)常常是導(dǎo)致患者依從性差的重要因素，而在本研究中發(fā)現(xiàn)A組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他傳統(tǒng)四聯(lián)根除方案，因此不難推測(cè)這也可能是改良二聯(lián)方案對(duì)Hp的根除率高于傳統(tǒng)四聯(lián)方案的重要原因。

在多項(xiàng)研究中，各種二聯(lián)方案中所用PPI及抗生素的種類和劑量各不相同，且樣本量均較小，是否適合國(guó)內(nèi)推廣尚不可知[18，20-22]。本研究表明，改良二聯(lián)療法根除Hp效果明顯，且本研究對(duì)照組更多，更具說服力。但本研究同樣存在著樣本量少、單中心研究，且通過單一的13C呼氣試驗(yàn)作為Hp檢測(cè)方法，入組患者病歷欠完整，無吸煙、飲酒史等分析，結(jié)果可能存在一定偏差，還有待后期進(jìn)一步研究。