云南中老年人群骨質(zhì)疏松癥和肌少癥隊(duì)列研究方案

劉興利 王玲 王世平 彭艷 梁正榮 普福順 楊俊濤 周軍 和正英 吳麗芝 呂梁 程曉光

骨質(zhì)疏松癥和肌少癥是一種年齡相關(guān)性疾病，嚴(yán)重危害中老年人群健康及功能，表現(xiàn)為隨著年齡的增長(zhǎng)伴隨著骨量、肌量和肌肉力量的進(jìn)行性減低，導(dǎo)致臨床不良事件增加，如骨折、跌倒、再住院和死亡等。發(fā)生骨折特別是股骨近端骨折后，致殘率及病死率較高 ( 20% 死于并發(fā)癥，30% 永久致殘，40% 無(wú)法獨(dú)立行走，60% 日常生活中至少喪失一項(xiàng)獨(dú)立活動(dòng)的能力 )。老年人群骨質(zhì)疏松癥與肌少癥關(guān)系密切，骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生多與跌倒相關(guān)，而抗跌倒的能力與肌肉功能密切相關(guān)。肌少癥患者發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的概率比單獨(dú)骨質(zhì)疏松患者要高。中國(guó)作為人口老齡化最快的國(guó)家之一，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率也比 30年前增加了 3 倍，骨質(zhì)疏松癥和肌少癥將是中國(guó)未來(lái)要面臨的重大問(wèn)題。骨質(zhì)疏松癥、肌少癥患病率在不同地域、不同人群中差異明顯。高海拔地區(qū)的缺氧環(huán)境可能會(huì)影響骨代謝，對(duì)骨形成有不利影響，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折等患病率增加。目前雖有部分關(guān)于日照、海拔對(duì)骨量、骨密度影響的相關(guān)研究，但上述因素對(duì)骨質(zhì)疏松癥、肌少癥患病率篩查的進(jìn)一步研究依舊相對(duì)匱乏，云南作為一個(gè)多海拔地區(qū)的省份，在該研究領(lǐng)域具有先天地域優(yōu)勢(shì)，可進(jìn)行不同海拔區(qū)域骨質(zhì)疏松癥、肌少癥篩查的多中心研究，為探討日照、海拔、缺氧等因素對(duì)骨質(zhì)疏松癥、肌少癥的影響奠定基礎(chǔ)，目前尚無(wú)針對(duì)云南地區(qū)中老年人群骨質(zhì)疏松癥、肌少癥患病率的大樣本研究。

雙能 X 線吸收儀 ( Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA ) 可以定量測(cè)量骨量、肌量及體脂含量，目前被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥及肌少癥的診斷評(píng)估中。但 DXA 測(cè)定的是單位面積骨礦含量，骨骼大小、體型、腰椎退行性病變和腹主動(dòng)脈鈣化均會(huì)影響測(cè)定結(jié)果，導(dǎo)致骨密度假性增高。此外，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)由于脂肪浸潤(rùn)的影響，肌肉質(zhì)量與肌少癥肌肉功能的相關(guān)性較低并建議將肌肉力量作為肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵指標(biāo)，這意味著在肌少癥的診斷評(píng)估中以肌肉質(zhì)量評(píng)估為主的 DXA 檢查具有很大的局限性。

QCT ( quantitative computed tomography ) 是在臨床 CT 掃描數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò) QCT 體模校準(zhǔn)和專(zhuān)業(yè)軟件分析測(cè)量骨密度，是目前我國(guó) DXA 數(shù)量少，不能滿足臨床需求情況下的有益補(bǔ)充。利用臨床 CT圖像，采用 QCT 技術(shù)在不增加輻射劑量的情況下測(cè)量骨密度、進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥篩查可行性更高，且QCT 是真正的體積骨密度，不受體重、血管鈣化和脊柱退變的影響，是更精準(zhǔn)的骨密度測(cè)量方法。其次，QCT 是斷層成像，可對(duì)肌肉進(jìn)行局部分割測(cè)定，結(jié)合閾值分割等技術(shù)，可以更為準(zhǔn)確的獲得肌肉的密度、面積、肌間脂肪面積、肌間脂肪分割后的肌肉密度等，被認(rèn)為是具有巨大潛力的肌少癥新型診斷指標(biāo)。目前，國(guó)內(nèi)外相繼提出了骨質(zhì)疏松癥 QCT 診斷標(biāo)準(zhǔn)，但肌少癥的 QCT 診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未形成。

綜上所述，為建立云南省不同海拔區(qū)域的骨密度和肌肉量正常參考值數(shù)據(jù)庫(kù)，北京積水潭醫(yī)院和云南省第一人民醫(yī)院作為牽頭單位，聯(lián)合多家云南省內(nèi)合作中心擬建立骨質(zhì)疏松癥、肌少癥多中心隊(duì)列，通過(guò)對(duì)云南省不同海拔梯度的 9 個(gè)地區(qū) 50 周歲以上的常住居民進(jìn)行骨、肌含量 ( QCT + DXA )、肌肉力量及軀體功能評(píng)估獲取骨質(zhì)疏松癥和肌少癥患病率情況，進(jìn)一步探討云南地區(qū)海拔、日照對(duì)骨質(zhì)疏松癥、肌少癥患病率的影響，以及與骨折發(fā)生率、跌倒風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性。

本隊(duì)列人群研究已獲云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)科研倫理批準(zhǔn)，倫理批件編號(hào)為：KHLL2021-KY056。該研究根據(jù)云南海拔分布特點(diǎn)及經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和地理區(qū)域特點(diǎn)，共納入 9 家研究中心，分別為：云南省第一人民醫(yī)院、安寧市第一人民醫(yī)院，昭通市第一人民醫(yī)院、曲靖市第二人民醫(yī)院、云南省滇南中心醫(yī)院、大理白族自治州人民醫(yī)院、西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院、迪慶藏族自治州人民醫(yī)院、河口縣人民醫(yī)院。北京積水潭醫(yī)院和云南省第一人民醫(yī)院，負(fù)責(zé)隊(duì)列研究的方案設(shè)計(jì)。云南省第一人民醫(yī)院，負(fù)責(zé)病例規(guī)范性采集的技術(shù)培訓(xùn)，數(shù)據(jù)質(zhì)量的把控、分析和整理。

本研究擬開(kāi)展時(shí)間為：2021年 7 月至 2025年7 月，其中第 1年為基線數(shù)據(jù)采集時(shí)間，基線檢查時(shí)間后進(jìn)行每年 1 次，連續(xù) 3年進(jìn)行隨訪復(fù)查，隨訪復(fù)查內(nèi)容與基線檢查相同。研究設(shè)計(jì)技術(shù)路線見(jiàn)圖 1。

圖1 云南省骨質(zhì)疏松癥、肌少癥隊(duì)列研究設(shè)計(jì)圖Fig.1 Design of the cohort study on osteoporosis and sarcopenia in middle-aged and elderly people of Yunnan province

1. 本研究的目標(biāo)：( 1 ) 建立云南省不同海拔地區(qū)的骨質(zhì)疏松癥、肌少癥患病率數(shù)據(jù)庫(kù)，為未來(lái)針對(duì)本地區(qū)人群的健康狀態(tài)普查、疾病的預(yù)防提供參考數(shù)據(jù)；( 2 ) 通過(guò)各分中心不同海拔地區(qū)的數(shù)據(jù)對(duì)照，探討海拔、日照、缺氧環(huán)境對(duì)骨形成、骨代謝、肌肉質(zhì)量 / 力量、軀體功能等指標(biāo)的影響。為高原地區(qū)骨質(zhì)疏松癥、肌少癥的個(gè)體化防治提供依據(jù)和指導(dǎo)；( 3 ) 建立高原地區(qū)人群多中心、大樣本QCT 影像學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，為未來(lái)國(guó)際、國(guó)內(nèi)基于 QCT 的骨質(zhì)疏松癥、肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂提供數(shù)據(jù)參考。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：

( 1 ) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 ＞ 50 歲的常住漢族居民；② 在當(dāng)?shù)鼐幼r(shí)間 ＞ 6 個(gè)月者；③ 能自主活動(dòng)者；④ 自愿參加該研究并簽署知情同意書(shū)者；⑤ 無(wú)骨質(zhì)疏松性骨折病史者；⑥ 腰椎、髖關(guān)節(jié)無(wú)畸形病史者；⑦ 無(wú)腫瘤等疾病史者；⑧ 同期沒(méi)有參加類(lèi)似觀察性研究者。

( 2 ) 排除標(biāo)準(zhǔn)：① ＜ 50 周歲者；② 患有嚴(yán)重或威脅生命的疾病者；③ 同期參加了其它類(lèi)似研究者；④ 未簽署知情同意書(shū)者；⑤ 伴其它部位骨折者或高能量、暴力骨折者；⑥ 骨折呈嚴(yán)重粉碎性者；⑦ 患原發(fā)性骨質(zhì)疏松原因以外的病理性骨折者；⑧伴有骨關(guān)節(jié)疾病者；⑨ 有骨質(zhì)疏松性骨折史者；⑩體內(nèi)含有金屬植入物者。

1. 受試者樣本量估算：本研究擬招募 4000 例左右受試者，由于缺乏云南地區(qū)骨質(zhì)疏松癥和肌少癥的 QCT 研究數(shù)據(jù)，結(jié)合中國(guó)目前已有的 QCT 及DXA 研究數(shù)據(jù)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)該研究的有效樣本量進(jìn)行估算，以保證該研究納入的樣本量足以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2. 項(xiàng)目參與單位所在地的海拔條件：( 1 ) 滇中：云南省第一人民醫(yī)院 ( 海拔 2000 m )、安寧市第一人民醫(yī)院 ( 海拔 1800 m )；( 2 ) 滇東 / 東北：昭通市第一人民醫(yī)院、曲靖市第二人民醫(yī)院 ( 平均海拔 1500～2000 m )；( 3 ) 滇南：云南滇南中心醫(yī)院 ( 海拔 1000～1500 m )、河口縣人民醫(yī)院 ( 海拔 ＜500 m )；( 4 ) 滇西 / 西北 / 西南：大理白族自治州人民醫(yī)院 ( 海拔 2000 m )、迪慶藏族自治州人民醫(yī)院( 海拔 ＞ 3000 m )、西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院( 海拔 ＜ 1000 m )，主要負(fù)責(zé)不同海拔區(qū)域的病例采集和隨訪。

3. 研究方法：所有納入對(duì)象基線及后續(xù)的隨訪分別進(jìn)行如下評(píng)估：( 1 ) 基本信息問(wèn)卷采集表 ( 包括：年齡、身高、體重、絕經(jīng)情況、現(xiàn)病史、手術(shù)史、藥物史、飲酒史等 )；( 2 ) 肌肉力量評(píng)估：優(yōu)勢(shì)側(cè)上肢握力評(píng)估；( 3 ) 軀體功能評(píng)估：SARC-F 問(wèn)卷評(píng)估、簡(jiǎn)易體能測(cè)量 SPPB 評(píng)分表 ( 4 m 步態(tài)速度測(cè)試、5 次起坐試驗(yàn)、平衡測(cè)試 )；( 4 ) 骨量及肌量評(píng)估：腹部 QCT 掃描；DXA 全身體脂含量分析掃描。

4. 檢查方法及數(shù)據(jù)采集分析：

( 1 ) 基本信息采集：對(duì)全部受試者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。在項(xiàng)目實(shí)施前對(duì)所有調(diào)查員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，考核合格后上崗。問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容具體如下：① 基本信息：姓名、性別 ( 女性月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡 )、年齡、民族、地區(qū) ( 城市 / 農(nóng)村 )、長(zhǎng)期居住地等；② 社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)：婚姻狀況、教育水平、工作情況、職業(yè)性質(zhì) ( 體力勞動(dòng) / 非體力勞動(dòng) ) 等；③ 生活方式：吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)及膳食習(xí)慣等；④ 家族史：父母及兄弟姐妹的腦卒中、冠心病、高血壓、糖尿病和骨折史等；⑤ 既往病史：心腦血管疾病、高血壓、糖尿病、血脂異常、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及既往骨折史 ( 包括髖，脊柱，前臂，肱骨近端等主要部位骨折相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素 ) 等；⑥ 藥物治療史：降壓、調(diào)脂或控制血糖藥物以及皮質(zhì)激素、治療骨質(zhì)疏松藥、激素替代、雙磷酸鹽、降鈣素、有無(wú)補(bǔ)鈣及劑量、有無(wú)補(bǔ)充維生素 D 及劑量或其它藥物等。

( 2 ) 肌肉力量：采用 Jamar 握力器，測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)手握力，每人測(cè)量 2 次，取握力最大值。

( 3 ) 軀體功能評(píng)價(jià)：SARC-F 問(wèn)卷評(píng)估；簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估總分 SPPB，測(cè)量平衡測(cè)試分 ( 并排站立，雙腳半前后站立，雙腳前后站立 )、4 m 步態(tài)速度測(cè)試分、椅子站立測(cè)試分 ( 表 1 )。

表1 SARC-F 問(wèn)卷評(píng)估Tab.1 SARC-F evaluation

( 4 ) QCT 掃描：腹部 CT 掃描時(shí)加墊 Mind ways公司 QCT 體膜，掃描參數(shù)為 120 kVp，F(xiàn)ov 460 mm，層厚 5 mm 掃描后進(jìn)行 1 mm 標(biāo)準(zhǔn)重建。

( 5 ) 骨量及肌肉含量數(shù)據(jù)分析評(píng)估：通過(guò) Mind ways 公司的 QCT 骨密度測(cè)量分析軟件 QCT Pro 及Osiris X 對(duì)腰椎骨密度、左髖關(guān)節(jié)骨密度、L椎體水平椎旁肌、軀干肌密度、面積、腹部脂肪面積進(jìn)行測(cè)量。并通過(guò)脂肪閾值分割進(jìn)行去脂肌肉密度及面積的測(cè)量。同時(shí)進(jìn)行 DXA 全身體脂含量掃描，獲得全身成分分析數(shù)據(jù) ( 如：四肢 / 軀干脂肪含量、肌肉質(zhì)量、骨礦鹽含量 ) ( 圖 2 )。

圖2 QCT 和 DXA 骨、肌含量評(píng)估 a～c：為 QCT后處理軟件通過(guò)對(duì) L1～2 椎體測(cè)量后獲得平均骨密度BMD；d～g：為 Osiris X 軟件通過(guò)閾值分割對(duì)肌肉密度、去脂肌肉密度、肌肉面積等指標(biāo)測(cè)量；h：為全身 DXA 檢查Fig.2 Bone and muscle assessment by QCT and DXA a - c: The average bone mineral density ( BMD ) by measuring the L1-2 vertebrae after QCT; d - g: Measurement of muscle density, fat-free muscle density, muscle area and other indicators by Osiris X software through threshold segmentation; h: Whole-body DXA examination

根據(jù) 2020年骨質(zhì)疏松的影像學(xué)與骨密度診斷專(zhuān)家共識(shí)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：QCT 測(cè)量的L椎體平均骨密度 ＞ 120 mg / cm為正常；80～120 mg / cm為骨量減少；＜ 80 mg / cm為骨質(zhì)疏松。參照 2019 亞洲肌少癥診斷及治療共識(shí)肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：四肢骨骼肌含量減少 + 肌肉力量下降和 ( 或 ) 軀體功能下降：四肢骨骼肌含量 DXA( 男 ＜ 7.0 kg / m，女 ＜ 5.4 kg / m)；肌肉力量下降 ( 握力男 ＜ 28 kg，女 ＜ 18 kg )；軀體功能 ( 4 m 步行速度 ＜1.0 m / s 或 5 次起坐時(shí)間 ≥ 12 s 或 SPPB ≤ 9 分 )。

患者腹部 CT 的掃描結(jié)果及骨質(zhì)疏松癥、肌少癥的評(píng)估結(jié)果將會(huì)一并提供給參與者。

本前瞻性隊(duì)列研究是首項(xiàng)針對(duì)云南省不同海拔地區(qū)骨質(zhì)疏松及肌少癥患病率篩查的大樣本、多中心研究，有助于建立云南省骨質(zhì)疏松、肌少癥患病率數(shù)據(jù)庫(kù)，為高海拔地區(qū)該類(lèi)疾病的防治提供參考。

此外，該研究多中心、大樣本 QCT 影像學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，有望為未來(lái)國(guó)際國(guó)內(nèi)基于 QCT 的骨質(zhì)疏松、肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)參考。

本研究作為前瞻性隊(duì)列研究，共建立 9 個(gè)研究中心，各中心不同品牌的 CT 或 DXA 設(shè)備，導(dǎo)致結(jié)果之間可能存在一定的誤差，QCT 的校準(zhǔn)和質(zhì)控環(huán)節(jié)可將這種誤差盡可能降到最低。其次，由于納入的患者多為中老年人群 ( 包括高齡人群 )，在 3年的隨訪過(guò)程中如何盡可能的減少病例脫失，保證一定的隨訪率是須重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。