肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融治療研究進(jìn)展

吳 斌 綜述 肖越勇 審校

隨著低劑量薄層胸部CT篩查的廣泛應(yīng)用，肺部以亞實(shí)性結(jié)節(jié)為CT表現(xiàn)的患者檢出率明顯增高。肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)是以肺內(nèi)局灶性，結(jié)節(jié)狀、斑片狀淡薄磨玻璃密度增高影為主要影像學(xué)特征的病變，其血管、氣道等原有結(jié)構(gòu)仍可見，根據(jù)其是否含有實(shí)性成分可分為磨玻璃病變和混合磨玻璃病變。在病理學(xué)上，可以表現(xiàn)為局灶性間質(zhì)纖維化、感染、出血、水腫、腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)等。此類病變體積較小，影像學(xué)上難以確診，治療以外科切除為主。根治性外科手術(shù)包括傳統(tǒng)外科切除術(shù)和胸腔鏡切除術(shù)。傳統(tǒng)手術(shù)損傷大，并發(fā)癥多，且對肺功能影響較大。胸腔鏡手術(shù)保留胸廓完整性，對患者肺功能損傷小，但針對較小的病變,定位困難，手術(shù)難度高；亞實(shí)性結(jié)節(jié)往往多發(fā)，常常發(fā)生于雙側(cè)肺內(nèi)，受肺功能儲(chǔ)備的限制，多處胸腔鏡下局限性切除難以實(shí)施。因此，綠色、微創(chuàng)消融治療技術(shù)得以迅猛發(fā)展，尤其是以射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)和激光消融為代表的溫度消融治療技術(shù)越來越多應(yīng)用于臨床，為肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的治療提供了全新的選擇。此外，消融后同步活檢也為肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的診治提供了更佳的策略。本研究旨在對熱消融技術(shù)在肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)治療中的技術(shù)原理、主要技術(shù)、療效評價(jià)、安全性及主要問題進(jìn)行綜述。

1 技術(shù)原理

目前，臨床上應(yīng)用于肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融技術(shù)主要有RFA和MWA。RFA治療原理是由射頻治療儀產(chǎn)生的中高頻射頻波通過插入組織內(nèi)的射頻治療電極頭端發(fā)出射頻電流，射頻電流激發(fā)周圍組織細(xì)胞產(chǎn)生離子震蕩，離子間互相快速撞擊產(chǎn)生熱量，從而使靶區(qū)內(nèi)溫度超過60 ℃，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞不可逆壞死，同時(shí)作用于周圍微小血管組織使其凝固，防止過量出血的同時(shí)可阻斷腫瘤供血、防止腫瘤轉(zhuǎn)移。MWA的主要原理是將微波天線插入腫瘤組織內(nèi)，通過微波天線導(dǎo)入高頻電磁場，在天線探針周圍電磁場的輻射作用下，瘤體內(nèi)電介質(zhì)的分子、離子隨著高頻電磁場的不斷變化做往返運(yùn)動(dòng)，分子、離子間互相運(yùn)動(dòng)摩擦、碰撞而產(chǎn)生熱能，使局部溫度快速升高到60 ℃以上，從而引起腫瘤組織凝固性壞死，達(dá)到原位滅活腫瘤。

與RFA相比，MWA加熱在消融時(shí)間、熱效能方面更優(yōu)。MWA無需連接體外負(fù)極板，受熱沉降效應(yīng)影響小，而RFA由于腫瘤介質(zhì)的差異，熱效能變化較大。微波探針有特氟龍涂層可有效防止探針周圍組織的碳化，而新型水冷射頻電極可有效防止電極周圍組織碳化。根據(jù)各自不同的消融原理，這兩種方法在選擇上也有一定差異。在毗鄰重要結(jié)構(gòu)或特殊部位的消融中，RFA的消融方式更安全、可控；而MWA則更適用于較大病灶的徹底消融。根據(jù)現(xiàn)有的研究報(bào)道，RFA和MWA在安全性、消融壞死率、生存期預(yù)后上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 主要技術(shù)

2.1 RFA 目前，對無法手術(shù)切除的肺癌患者， RFA發(fā)揮了越來越重要的作用，其應(yīng)用范圍包括非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移瘤。射頻消融的創(chuàng)傷性比手術(shù)小，且可重復(fù)應(yīng)用，適用于肺內(nèi)多發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移瘤的治療。以亞實(shí)性結(jié)節(jié)為主的肺部病變中通常較實(shí)性病灶含有更多的空氣，因此電傳導(dǎo)率要比實(shí)性腫瘤低。但在多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)其技術(shù)成功率不低于實(shí)性腫瘤的消融。亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌的定義為經(jīng)病理證實(shí)的肺部惡性病變，在高分辨率CT上亞實(shí)性結(jié)節(jié)成分占病灶的50%以上。如Kodama等對33例共42個(gè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)成分為主的病灶行RFA后，通過比較患者的生存期和并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)，RFA是一種治療以亞實(shí)性結(jié)節(jié)成分為主的肺腺癌可行的、安全有效的治療手段，所有患者5年內(nèi)均沒有發(fā)生疾病相關(guān)的死亡。Iguchi等對16例亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌患者進(jìn)行RFA治療后，發(fā)現(xiàn)所有的患者均未發(fā)生重大并發(fā)癥，無一例患者術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生疾病相關(guān)的死亡，也有力證實(shí)了RFA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌的有效性和安全性。

RFA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌與實(shí)性成分肺癌有一定的區(qū)別：(1)亞實(shí)性結(jié)節(jié)在消融后病灶與周圍磨玻璃密度“暈征”難以區(qū)分，不利于對腫瘤消融程度的判斷，但這可通過治療前后CT圖像融合來克服；(2)在病灶治療后的隨訪上，亞實(shí)性結(jié)節(jié)和實(shí)性腫瘤能觀察到的復(fù)發(fā)時(shí)間不同，亞實(shí)性結(jié)節(jié)往往需要更長的時(shí)間；(3)與實(shí)體腫瘤不同，早期亞實(shí)性結(jié)節(jié)很少發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，PET-CT并不適用于常規(guī)評估亞實(shí)性結(jié)節(jié)病灶的療效及復(fù)發(fā)情況。

2.2 MWA MWA是另一種常用于早期肺癌和亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融技術(shù)，目前在亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌的治療中也取得了較好的效果。Yang等探討了CT引導(dǎo)下MWA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺腺癌的安全性和有效性。在51例肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)患者的研究中，3年的局部無進(jìn)展生存期、腫瘤特異性生存率和總生存率分別高達(dá)98%、100%和96%。MWA術(shù)后并發(fā)癥輕微，技術(shù)成功率100%。因此，他們認(rèn)為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA是一種可行、安全、有效的治療以亞實(shí)性結(jié)節(jié)為特征肺腺癌的方法。該研究有一定的局限性，包括回顧性研究設(shè)計(jì)、單中心、術(shù)后隨訪時(shí)間短、樣本量小等因素。目前一項(xiàng)多中心、前瞻性和大樣本的MWA治療肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT03490890)，有助于更科學(xué)的評估MWA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)的療效和安全性。另外，目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示出MWA不弱于外科手術(shù)切除的治療效果。如Yao等用傾向評分匹配的方法比較了肺葉切除術(shù)組和MWA組治療早期肺癌的療效，發(fā)現(xiàn)兩組在1、3、5年的總生存期和局部無進(jìn)展生存期均無顯著差異。

與RFA相比，無論在治療效果上還是并發(fā)癥上，不同Meta分析結(jié)果均顯示MWA未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。Venturini等認(rèn)為，MWA與RFA的療效相當(dāng)，但MWA被認(rèn)為對患者有更好的耐受性，且更適合較大病變的治療。而目前尚未有直接比較MWA和RFA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)的研究，但結(jié)合之前的文獻(xiàn)和作用原理，兩者的療效可能不會(huì)有明顯的區(qū)別。

3 療效評價(jià)

熱消融術(shù)后的療效評價(jià)主要是基于影像學(xué)檢查。針對肺部病變的評估手段主要包括CT和PET-CT。但PET-CT并不適用于亞實(shí)性結(jié)節(jié)的檢查和隨訪，因?yàn)閬唽?shí)性結(jié)節(jié)在PET-CT圖像上并不表現(xiàn)出明顯的高代謝，且亞實(shí)性結(jié)節(jié)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低。術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)復(fù)查肺部CT以評估療效和除外并發(fā)癥，其余短期評估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)通常為術(shù)后1、3、6個(gè)月。在CT復(fù)查圖像上，熱消融后短期內(nèi)靶區(qū)直徑較術(shù)前會(huì)增大，完全消融區(qū)通常無明顯強(qiáng)化。根據(jù)肺部腫瘤熱消融效果可分為完全消融和不完全消融。完全消融在形態(tài)影像學(xué)通常表現(xiàn)為：腫瘤輪廓消失、呈無強(qiáng)化的密度增高影，部分患者會(huì)表現(xiàn)為實(shí)性壞死結(jié)節(jié)；局部組織結(jié)構(gòu)毀損嚴(yán)重與支氣管相通并排出時(shí)則形成空洞，消融導(dǎo)致支氣管分支閉塞則形成局限性肺不張，合并炎癥后期可出現(xiàn)局部纖維化。不完全消融在術(shù)后短期增強(qiáng)CT上常表現(xiàn)為壞死區(qū)內(nèi)出現(xiàn)局部殘余強(qiáng)化，隨時(shí)間延長殘留病灶會(huì)增大?？偨Y(jié)既往研究報(bào)告，以形態(tài)影像結(jié)合功能性影像為基礎(chǔ)的熱消融治療肺部腫瘤的局部療效評價(jià)更為準(zhǔn)確、可靠。早期發(fā)現(xiàn)不完全消融或局部進(jìn)展后，可及時(shí)進(jìn)行二次消融。Abtin等總結(jié)了CT及PET-CT評估腫瘤熱消融療效的影像學(xué)表現(xiàn)，共分3個(gè)變化階段。早期改變(消融術(shù)后1周內(nèi))：病灶呈現(xiàn)稍低密度蜂窩狀變性，消融靶區(qū)面積增大；其性狀改變與腫瘤發(fā)生凝固性壞死周圍急性炎性反應(yīng)有關(guān)。病理學(xué)檢查可見“鬼影”細(xì)胞，其發(fā)生機(jī)制可能為腫瘤細(xì)胞突然大量凝固性壞死，阻止酶的釋放，延遲細(xì)胞自溶所致。中期改變(消融術(shù)后1周～2個(gè)月)：消融區(qū)持續(xù)增大，其周邊可出現(xiàn)環(huán)繞清晰銳利的強(qiáng)化環(huán)。后期改變：消融2個(gè)月后病灶趨于穩(wěn)定或逐漸縮小，周邊強(qiáng)化環(huán)清晰可見，部分病灶可出現(xiàn)如纖維化、空洞形成、結(jié)節(jié)、肺不張等多種表現(xiàn)。

4 安全性

肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)熱消融的并發(fā)癥最常見為氣胸，多數(shù)為少量氣胸，可自行吸收，僅有不超過30%的氣胸需要置管引流。Gillams等多因素分析證實(shí)，熱消融手術(shù)經(jīng)皮穿刺經(jīng)過肺組織的長度是術(shù)后氣胸發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Okuma等報(bào)道，消融術(shù)后發(fā)生氣胸的概率與患者性別、有無肺部手術(shù)史、消融病灶數(shù)目、電極穿過肺組織長度、病灶位置相關(guān)。胸腔積液也是消融術(shù)后較常見的并發(fā)癥之一,其通常被認(rèn)為是機(jī)體對熱損傷的交感反應(yīng)。但需要干預(yù)處理的胸腔積液僅為1%～7%,文獻(xiàn)[30]報(bào)道導(dǎo)致胸腔積液發(fā)生與內(nèi)部冷卻電極束、大病灶消融、病灶鄰近胸膜(<10 mm)、消融操作時(shí)間長等因素相關(guān)。文獻(xiàn)[31]報(bào)道消融術(shù)后出血的發(fā)生率為7%～8%,但是極少發(fā)生大咳血，其原因主要是消融本身可以凝固病灶,使小血管閉塞凝固,從而達(dá)到止血效果，即使在穿刺中發(fā)生了少量出血，隨著消融治療的進(jìn)行，出血會(huì)逐漸停止。消融術(shù)后腫瘤針道轉(zhuǎn)移較為罕見，但如果消融術(shù)中操作不當(dāng)，也可能會(huì)引發(fā)針道轉(zhuǎn)移。通過減少穿刺次數(shù)，避免電極直接穿過腫瘤，增加消融覆蓋病灶范圍，退針時(shí)燒灼針道可以大大減少針道種植的風(fēng)險(xiǎn)。鄰近靶區(qū)的非靶區(qū)組織器官的熱灼傷也較為常見，通常包括非消融區(qū)域的熱灼傷，比如射頻消融腿部電極片部位及其對心臟起搏器導(dǎo)線及復(fù)律器的干擾。對消融靶區(qū)鄰近的組織(<1 cm)的熱損傷,包括鄰近氣管、大血管等的損傷。消融術(shù)前應(yīng)做好周密的消融計(jì)劃，包括確定穿刺路徑及消融靶區(qū)位置、范圍，以有效避免對非靶區(qū)熱損傷。消融術(shù)后一般可出現(xiàn)局部疼痛及消融術(shù)后綜合征，包括發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐,大約在2/3患者中發(fā)生,通常給予非甾體類抗炎藥或者中度止痛藥及相關(guān)對癥處理即可。肺膿腫、支氣管胸膜瘺、急性肺損傷、空氣栓塞等較少見并發(fā)癥也均有報(bào)道。介入醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，術(shù)前周密詳細(xì)計(jì)劃、準(zhǔn)備，術(shù)中規(guī)范操作，通常可以在達(dá)到精準(zhǔn)消融的同時(shí)避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。

基于亞實(shí)性結(jié)節(jié)非純實(shí)性的病理特點(diǎn)，在傳統(tǒng)的消融前穿刺活檢中，由于穿刺針道及病灶出血，會(huì)極大影響下一步消融中對病灶的觀察，從而影響手術(shù)的精確性。然而，隨著熱消融設(shè)備的改進(jìn)和對溫度的更精準(zhǔn)控制，尤其是低溫消融程序的出現(xiàn)，使消融后病灶的結(jié)構(gòu)及病理學(xué)特征得以完整保存，從而使消融后立即同步活檢成為可能。Hasegawa等報(bào)道，在RFA后立即活檢，不僅使亞實(shí)性結(jié)節(jié)穿刺手術(shù)安全性增高，穿刺組織進(jìn)行病理或基因檢測的成功率也同樣很高。先消融后活檢，使低溫固化后的組織更完整，在治療病灶、獲得病理的同時(shí)，大大減少了術(shù)中出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生，增加了消融的成功率。Li等使用MWA對肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)治療后立即活檢也得到了類似的結(jié)果，他們也認(rèn)為術(shù)后立即活檢的病理檢出率和術(shù)前活檢的結(jié)果沒有顯著性差異，且手術(shù)的并發(fā)癥少。

5 主要問題

肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)消融的主要問題在于有效消融區(qū)域和邊界的控制。如何最大程度地消融腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免過度損傷破壞正常細(xì)胞，達(dá)到精準(zhǔn)消融病灶同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。在臨界溫度下低溫微波誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究也尚不清楚。此外，對于肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融治療，尚缺乏多中心、前瞻性、大樣本、長期隨訪療效的臨床觀察和研究，需要進(jìn)一步規(guī)范肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)熱消融治療的適應(yīng)證、禁忌證，建立客觀、實(shí)用、有效的熱消融療效長期隨訪評估體系。

總之，影像引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺熱消融術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全性高和療效顯著等特點(diǎn)，正逐漸被更多的醫(yī)師和患者熟知并推薦。其療效和安全性也得到了大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)。盡管仍存在一些問題和不足，包括如何實(shí)時(shí)精準(zhǔn)地引導(dǎo)監(jiān)測消融，提高消融熱效率，使消融靶區(qū)熱場分布均勻、溫度可控、研制更加有效的熱促進(jìn)劑等，但我們相信，伴隨著熱消融技術(shù)的不斷發(fā)展、消融設(shè)備的改進(jìn)、技術(shù)的完善和新型熱加速劑的出現(xiàn)，經(jīng)皮穿刺熱消融技術(shù)在肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的治療中一定會(huì)扮演更關(guān)鍵的角色。