宮頸癌腫瘤免疫微環(huán)境特點(diǎn)與免疫逃逸機(jī)制的研究進(jìn)展

陳渝 王輝

關(guān)鍵詞：宮頸癌;人乳頭瘤病毒;腫瘤免疫微環(huán)境;免疫逃逸

【中圖分類號(hào)】R711.74 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）02--01

1.簡介

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，宮頸癌位于女性惡性腫瘤第4位[1]。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌最主要的病因，HPV獨(dú)特的生物學(xué)特性誘導(dǎo)產(chǎn)生了宮頸癌腫瘤免疫微環(huán)境。本文將對(duì)宮頸癌腫瘤免疫微環(huán)境的特點(diǎn)和免疫逃逸機(jī)制做一綜述。

2.HPV與宮頸疾病

在宮頸癌患者中，伴有HPV16和/或HPV18兩種亞型感染的比例超過一半[2]。HPV基因組包含上游調(diào)控監(jiān)管區(qū)（URR）、早期編碼區(qū)（E區(qū)）及晚期編碼區(qū)（L區(qū)）。其中E6、E7蛋白分別與p53蛋白、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb）結(jié)合，擾亂細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并增加受感染細(xì)胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。而E5蛋白通過增強(qiáng)E6和E7蛋白的轉(zhuǎn)化活性，促進(jìn)感染細(xì)胞的過度增殖，進(jìn)而促進(jìn)疾病進(jìn)展[3-6]。

3.宮頸癌免疫微環(huán)境特點(diǎn)

在宮頸癌的發(fā)生過程中，輔助因素是局部微環(huán)境。研究表明[7]，HPV感染細(xì)胞通過與正常常駐細(xì)胞協(xié)同作用，主動(dòng)重塑局部微環(huán)境，誘導(dǎo)形成支持性和免疫抑制的感染后微環(huán)境（PIM）。貢等[8]在對(duì)6種惡性腫瘤患者初治時(shí)外周血T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量及臨床特征中發(fā)現(xiàn)，與健康人群比較，均存在外周血免疫細(xì)胞數(shù)量顯著下降，且子宮頸癌患者在治療早期外周血T淋巴細(xì)胞亞群下降幅度大于其他惡性腫瘤患者，而同樣為以女性為主要發(fā)病人群的乳腺癌患者未出現(xiàn)此種程度改變。提示子宮頸癌較其他惡性腫瘤更應(yīng)該研究其免疫微環(huán)境特點(diǎn)。

4.宮頸癌細(xì)胞免疫逃逸與疾病進(jìn)展

腫瘤細(xì)胞可以通過各種途徑逃避宿主的免疫監(jiān)視和清除，這些機(jī)制分為消除、平衡和逃逸三個(gè)階段，統(tǒng)稱為癌癥免疫編輯[9]。在逃逸階段，其機(jī)制較為復(fù)雜，本文將主要針對(duì)常見免疫抑制細(xì)胞以及研究熱門免疫檢查點(diǎn)做一簡述。

4.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）

Treg細(xì)胞在多種癌癥的腫瘤組織及外周血中均增加[10]，在宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）與宮頸癌患者中有同樣的發(fā)現(xiàn)。Treg細(xì)胞可誘導(dǎo)吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）表達(dá)增加，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡或阻止T淋巴細(xì)胞增殖來抑制免疫反應(yīng)。有研究表明，Treg的募集和IDO的表達(dá)都有可能與宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。此外，Treg產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-35、CD25等，影響了各種效應(yīng)細(xì)胞在微環(huán)境中的生長和成熟[12]。Yang等[10]人的研究發(fā)現(xiàn)iTreg可以分化為Th17細(xì)胞，反之亦然。在Lin等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)在宮頸癌或CIN患者中Th1/Th2和Th17/Treg細(xì)胞失衡，并且宮頸癌患者比CIN患者嚴(yán)重。此外，Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞的百分比與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤有關(guān)[13]。

4.2骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSC）

調(diào)節(jié)性和抑制性免疫細(xì)胞的另一個(gè)例子是MDSC，其特征之一是它們能夠抑制T細(xì)胞反應(yīng)，粒細(xì)胞（G-MDSC）通常通過產(chǎn)生活性氧（ROS）來抑制T細(xì)胞;另一方面，單核細(xì)胞（Mo-MDSC）通過誘導(dǎo)高水平的NO/誘導(dǎo)的一氧化氮合酶（iNOS）、抑制細(xì)胞因子和前列腺素E2（PEG2）來介導(dǎo)T細(xì)胞抑制。兩個(gè)亞群都能表達(dá)免疫抑制酶如精氨酸酶1（Arg-1），這會(huì)耗盡細(xì)胞外的L-精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖減弱。而在腫瘤中，MDSC還促進(jìn)腫瘤血管生成并有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移[14]。研究表明，宮頸癌患者外周血循環(huán)中的MDSC水平明顯高于健康對(duì)照組，且III-IV期患者明顯高于I-II期患者[15]。

4.3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）

在腫瘤微環(huán)境中起最重要作用的巨噬細(xì)胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），參與血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移和血管內(nèi)灌注、抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)等多個(gè)重要過程，與脈管陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更高的FIGO分期、更高的組織學(xué)等級(jí)、Ki-67和p53的表達(dá)增加和更差的PFS呈正相關(guān)[16]。M1巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，上調(diào)免疫應(yīng)答，抑制宮頸癌的發(fā)生。而巨噬細(xì)胞在不同腫瘤環(huán)境中會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，TAMs向M2表型偏倚與局部晚期宮頸癌患者對(duì)化療的不良反應(yīng)和降低生存率相關(guān)。M2型巨噬細(xì)胞的促腫瘤作用可能有如下方面：（1）腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞和新生血管的表達(dá)同步增加，巨噬細(xì)胞刺激因子（M-CSF）可促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生，而VEGF具有巨噬細(xì)胞的化學(xué)吸引特性，從而形成正反饋，加速腫瘤的血管生成。（2）M2細(xì)胞衍生CCL-22，招募更多的Treg細(xì)胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中，進(jìn)一步促進(jìn)免疫抑制。（3）M2細(xì)胞上的MHC-II類分子表達(dá)下降，喪失抗原提呈能力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

4.4免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)作為T細(xì)胞激活的抑制信號(hào)，目前研究較多的是PD-1/PD-L1和CTLA-4。PD-1存在于多種免疫細(xì)胞表面，PD-L1是PD-1的配體，存在于多種細(xì)胞表面。PD-L1和PD-1結(jié)合后導(dǎo)致T細(xì)胞無能、功能衰竭、細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)還增加了抑制性細(xì)胞因子的分泌，如IL-10和TGF-β。腫瘤利用這些變化來抑制抗腫瘤T細(xì)胞活性，從而促進(jìn)免疫逃避和腫瘤進(jìn)展。HPV感染狀態(tài)與PD-L1表達(dá)相關(guān)，與子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌相比，宮頸癌中PD-1在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中的表達(dá)更高。此外，宮頸癌不同亞型表達(dá)PD-L1水平不同，其中鱗癌最高，腺鱗癌次之，腺癌最低。PD-1/PD-L1表達(dá)水平與疾病預(yù)后的關(guān)系存在著爭議。它與食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌等一些腫瘤的存活率下降有關(guān)，對(duì)外陰鱗狀細(xì)胞癌是一個(gè)有利的預(yù)后因素，而對(duì)咽喉部鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后沒有影響。有研究表明[17]，與良性宮頸病變細(xì)胞相比，宮頸癌腫瘤細(xì)胞上表達(dá)PD-L1顯著增加，而PD-L1的高表達(dá)與疾病復(fù)發(fā)和較差的生存率相關(guān)。CTLA-4也稱CD152，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共享B7分子配體。CTLA-4與B7結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。Georgia等[18]對(duì)52例宮頸癌患者的宮頸病灶標(biāo)本觀察發(fā)現(xiàn)，有61.5%的宮頸癌細(xì)胞和15.4%的免疫細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，且在更晚期的腫瘤中有表達(dá)。此外，CTLA-4在免疫細(xì)胞的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但沒有發(fā)現(xiàn)其與宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性。

5.結(jié)語與展望

在現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究中，宮頸癌作為免疫相關(guān)腫瘤，其進(jìn)展離不開腫瘤免疫微環(huán)境。從HPV DNA基因組及轉(zhuǎn)錄的蛋白如E5、E6、E7蛋白，到各免疫細(xì)胞如DC、CTL、Treg細(xì)胞、MDSC、M1/M2巨噬細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子如IL-2、IL-10，再到免疫檢查點(diǎn)如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，對(duì)HPV及宮頸癌免疫逃逸機(jī)制的研究或許可以為HPV感染的防治及宮頸癌的治療提供新的思路。

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作者簡介：陳渝（1995-），女，重慶人，碩士研究生在讀，主要從事婦科腫瘤學(xué)相關(guān)研究。

*通訊作者：王輝（1974-），女，重慶人，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤學(xué)相關(guān)研究。