腫瘤新生血管及分子靶向治療新策略

高潔

關(guān)鍵詞：腫瘤新生血管;分子靶向治療;策略

【中圖分類號(hào)】 R73 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）02--01

在1789年就有研究人員提出了血管生成，用來對血管新生過程進(jìn)行描述，但是對于腫瘤新生血管報(bào)道非常少見。直到2005年，第一種抑制腫瘤血管藥物Avastin靶向內(nèi)皮生長因子出現(xiàn)，并且我國自主研發(fā)了重組人血管內(nèi)皮抑制素“恩度”。當(dāng)前，腫瘤治療有了更多新的方法與策略并開始得到廣泛接受，也成為腫瘤研究的重點(diǎn)，全世界有超過100多家生物與制藥公司開始研發(fā)并生產(chǎn)抗血管藥物，為腫瘤新生血管及分子靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

1腫瘤干細(xì)胞靶向治療

1.1針對腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物靶向治療

不同組織的CSCs表面標(biāo)志物有著不同之處，比如，CD34、CD123等，均為急性髓系白血管腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物;乳腺癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物為CD44;結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物為CD133、ALDH，胰腺癌的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物為ESA。有研究人員發(fā)現(xiàn)，CD44單克隆抗體可以將慢性粒細(xì)胞性白血病及急性骨髓性白血管在紅干細(xì)胞增殖減弱，原因可能為將CSCs的歸巢阻斷了[1]。通過克隆抗體與短發(fā)夾RNA技術(shù)對CD24表達(dá)下調(diào)，該實(shí)驗(yàn)使結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲與增殖的能力大大減弱，由此可以發(fā)現(xiàn)，CSCs表面特異性標(biāo)志物是對抗腫瘤干細(xì)胞治療腫瘤的有效方法。

1.2針對腫瘤干細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶向治療

1.2.1腫瘤干細(xì)胞信號(hào)通路

使用RNAi技術(shù)或者克隆抗體等方法可以靶向作用腫瘤干細(xì)胞，包括使用神經(jīng)細(xì)胞黏附分子L1CAM可以將腦癌干細(xì)胞的增殖能力與跟新能力增強(qiáng)，通過過度活化作用可以誘發(fā)腫瘤。相關(guān)研究也顯示，NF-B信號(hào)通路可介導(dǎo)腫瘤生長與浸潤以及轉(zhuǎn)移，還可以對c-myc上調(diào)，促進(jìn)CSCs的增殖，對bcl-2下調(diào)，對CSCs的凋亡進(jìn)行抑制[2]。另外一方面，BMP信號(hào)通路可以產(chǎn)生細(xì)胞增殖抑制的信號(hào)，進(jìn)而對干細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，還能促進(jìn)干細(xì)胞分化，為此，將該通路激活是防止CSCs增殖的重要手段。

1.2.2基于信號(hào)通路的靶向治療

咔唑衍生物BMVC能夠通過移植β-catenin表達(dá)對腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲進(jìn)行阻礙，提示了該藥物可以對腫瘤干細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制。采用Notch通路抑制劑GSI-18可以將髓母細(xì)胞CD133+的細(xì)胞比例減少。蛋白酶抑制劑MG-123可以對NF-B通路進(jìn)行抑制，促使CSCs死亡。雷帕霉素以及HS-116、依維莫斯均具有非常明顯的對PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路活化的作用;由此，通過使用不同信號(hào)通路抑制劑可以對CSCs多通路的活化與異常表達(dá)進(jìn)行抑制，進(jìn)而發(fā)揮顯著的抗癌效果。

1.3腫瘤干細(xì)胞誘導(dǎo)分化實(shí)驗(yàn)的靶向治療

使用全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，可以發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞生長受到抑制，且開始出現(xiàn)良性的分化狀態(tài);組蛋白去乙?；敢种苿┦且环N誘導(dǎo)劃分作用非常明顯的抗腫瘤藥物;使用曲古抑菌素A作用于人骨肉瘤MG-63細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的生長明顯受到抑制[3]，且開始出現(xiàn)良性分化效果，軟瓊脂集落開始大面積形成。以上均顯示了誘導(dǎo)干細(xì)胞也是惡性腫瘤的有效治療方法。

1.4腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境靶向治療

腫瘤干細(xì)胞處于低氧、高壓或者低PH值得環(huán)境下會(huì)滋生大量的生長因子，且這種環(huán)境會(huì)有大新生血管形成，這與腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲以及轉(zhuǎn)移有著相關(guān)性。由此，對腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境靶向治療采取干預(yù)微環(huán)境的方式可以達(dá)到腫瘤治療的效果，可以與CSCs相互作用從而防止腫瘤發(fā)展。微環(huán)境血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）也可以誘導(dǎo)血管再生，也是造成腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與浸潤的重要原因，可以作為CSCs的靶標(biāo)[4]。

1.5靶向腫瘤干細(xì)胞免疫治療法

CSCs是一種非常強(qiáng)的免疫抑制細(xì)胞，包括IL-4與Treg細(xì)胞等具有耐受作用的細(xì)胞因子，可以對免疫應(yīng)答產(chǎn)生進(jìn)行有效抑制，可以在結(jié)腸干細(xì)胞中將IL-4與受體IL-4R表達(dá)檢測出來，IL-4可以對具有生長抑制能力的細(xì)胞因子進(jìn)行阻斷與誘導(dǎo)凋亡，顯示了CSCs可以通過自身分泌IL-4對腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制，H有效對免疫耐受進(jìn)行誘導(dǎo)。認(rèn)為促免疫系統(tǒng)CSCs應(yīng)答也是惡性腫瘤的主要治療方法，可以對CSCs進(jìn)行分離與鈍化，在輻射后回輸入到體內(nèi)，這樣可以使CSCs的活性逐漸喪失，還能有效對宿主特異性的免疫反應(yīng)進(jìn)行刺激[5];基因編碼的T細(xì)胞受體的引入或者腫瘤抗原嵌合受體，可以將量造血干細(xì)胞作為白血管的治療靶點(diǎn)，可以使受限的腫瘤免疫細(xì)胞因子活性喪失，也是一種誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的治療方法。

2結(jié)語

鑒于常規(guī)腫瘤治療方法不能對CSCs有效滅殺，由此，開發(fā)出針對CSCs的靶向治療有利于將惡性腫瘤治療效果提高，防止腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，降低耐藥性。但是，腫瘤干細(xì)胞靶向治療惡性腫瘤依然有不完善之處，需要進(jìn)一步明確干細(xì)胞表達(dá)表面標(biāo)志物，且需要明確自我更新信號(hào)通路在正常干細(xì)胞中發(fā)揮的作用等，如何才能保護(hù)腫瘤干細(xì)胞不受損等，這些都是未來研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]高會(huì)樂. 基于不同靶向策略的腦腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)及評價(jià)[D].復(fù)旦大學(xué)，2013.

[2]位紅芹. 基于KDR為靶點(diǎn)的靶向超聲微泡對腫瘤新生血管分子顯像的研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2012.

[3]麥俊華. 基于Tie2的抗腫瘤及新生血管靶向藥物輸送系統(tǒng)研究[D].上海交通大學(xué)，2010.

[4]高建軍. 肝癌治療潛在靶點(diǎn)c-Met及腫瘤靶向治療效果及機(jī)制研究[D].山東大學(xué)，2012.

[5]郭俊良，鄭巧，雷馨. 抗腫瘤新生血管分子靶向治療現(xiàn)狀與進(jìn)展的綜述[J]. 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，01：89.