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    氯化銅[64Cu]溶液放射化學純度的TLC測定方法研究

    2022-03-22 08:26:26王曉明陳孟毅吳福海趙海龍周佳駿李洪玉
    核技術 2022年3期
    關鍵詞:氯化銅主峰展開劑

    王曉明 陳孟毅 吳福海 溫 凱 趙海龍 周佳駿 李洪玉

    (原子高科股份有限公司 北京 102413)

    64Cu 核素具有適宜的正電子能量(0.653 MeV)和半衰期(12.7 h),可以對多肽、小分子、抗體等進行標記制備正電子發(fā)射計算機斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography,PET)藥物,或作為診療一體化的配對核素,進行神經(jīng)內分泌腫瘤、前列腺癌等疾病的診斷及治療[1?7]。在藥物標記過程中64Cu 核素主要以氯化銅[64Cu]溶液為原料載體,目前已實現(xiàn)國產(chǎn)化批量生產(chǎn)[8?9],可滿足國內科研醫(yī)療機構的研究應用。氯化銅[64Cu]溶液作為一種藥用原料,其質量控制對藥品的安全性、有效性具有重要意義,而放射化學純度是放射性藥品及核素前體質量標準的一個關鍵項目,開發(fā)滿足藥品檢驗技術要求的分析方法是非常必要的。

    放射化學純度測量方法主要為色譜法,包括薄層色譜法(Thin-layer Chromatography,TLC)及高效液 相 色 譜 法(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)。其中TLC 法在放射性藥品生產(chǎn)檢驗中應用最為廣泛,具有快速檢驗和操作簡便等優(yōu)點;HPLC雖然在檢測準確度、精密度方面更具優(yōu)勢,但由于放射性藥物通常有效期較短,而HPLC 分析所需時間較長,需配備相應檢測設備及對操作人員要求較高,因此使HPLC 在實際應用中存在一定局限性。與氯化銅[64Cu]溶液類似的氯化鎵[68Ga]溶液和氯化镥[177Lu]溶液,歐洲藥典收錄的放射化學純度的檢測方法均為TLC 法[10?11],該方法通 過 增 加 對 二 乙 烯 三 胺 五 乙 酸(Diethylenetriaminepentaacetic Acid,DTPA)絡合離子為參比樣品的測試,實現(xiàn)放射性金屬離子與其絡合物在測試條件下的分離,并且分離度滿足系統(tǒng)適用性的要求,以此確認方法對待測放射性金屬離子檢出的有效性。

    目前,各國藥典均未收錄氯化銅[64Cu]溶液的質量標準,文獻中對氯化銅[64Cu]溶液的質量研究亦少見報道。其放射化學純度的TLC 法主要以0.1 mol?L?1檸檬酸鈉或乙酸乙酯[12?14]為展開劑,缺少對系統(tǒng)適用性的考察。本文在前期研究的基礎上[15],通過對多種常用固定相和流動相條件的篩選,以及對參比樣品配制條件的摸索,確定了滿足系統(tǒng)適用性的氯化銅[64Cu]溶液放射化學純度的TLC測試方法。

    1 試驗部分

    1.1 主要儀器

    AR-2000型放射性薄層掃描儀:美國BIOSCAN公司。

    1.2 主要材料與試劑

    甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、鹽酸、二乙烯三胺五乙酸,均為分析純,國藥集團化學試劑有限公司;iTLC-SG 玻璃微纖維硅膠色譜紙,美國Agilent Technologies公司;Whatman No.1色譜紙,美國Whatman 公司;鋁基硅膠板,美國Merck 公司;聚酰胺制薄膜,浙江省臺州市路橋四甲生化塑料廠。

    1.3 實驗方法

    1.3.1 放射化學純度分析方法的建立

    樣品制備:取適量氯化銅[64Cu]溶液(0.001~0.010 mol?L?1HCl 體系),以氯化銅[64Cu]溶液體系相同濃度的HCl 溶液稀釋至放射性濃度約為37 MBq?mL?1,為供試品溶液;取供試品溶液,按一定比例加入DTPA 的NaOH 溶液,混合均勻,為參比溶液。

    操作方法:在固定相一端1.5 cm處點樣,晾干后置于盛有展開劑的展開缸中,保持點樣點處于展開劑液面之上,使樣品按上行色譜法進行分離,展開劑展開約10 cm 后取出固定相,懸掛晾干后以放射性薄層掃描儀測量放射性譜峰計數(shù),計算放射化學純度和Rf值,根據(jù)譜峰峰型、Rf值、參比主峰與供試品主峰分離度情況,篩選合適的測試條件。

    測試條件篩選實驗:

    1)固定相及流動相篩選,在9 g?L?1NaCl 溶液(pH 2.30±0.05)、不同比例甲醇-77 g?L?1乙酸銨、不同比例的乙腈-水、不同比例丙酮-水、乙酸乙酯、二氯甲烷-乙腈-甲醇-水相混合體系等展開劑條件下,并以鹽酸調節(jié)流動相pH,考察供試品及參比溶液在不同固定相的展開情況。

    2)展開劑組分比例優(yōu)化,以二氯甲烷、乙腈、甲醇、不同濃度HCl溶劑配制展開劑,比較各組分不同比例、不同鹽酸濃度的展開劑對供試品及參比溶液的測試結果,供試品主峰應具有良好峰型,與參比主峰的分離度大于1.0。

    3)參比溶液參數(shù)優(yōu)化,配制10 g?L?1DTPA(4 g?L?1NaOH)、20 g?L?1DTPA(11 g?L?1NaOH)和4 g?L?1NaOH溶液,與供試品溶液按不同比例混合,測試此條件的參比溶液,考察參比溶液中生成的64Cu-DTPA絡合物主峰峰型及Rf值。

    方法應確保供試品的放射化學純度不小于95%的限度標準,系統(tǒng)適用性要求供試品與參比主峰分離度R大于1.0,并具有良好的放射性譜峰峰型。分離度的計算公式為:

    式中:d2為相鄰兩峰中后一峰與原點的距離,mm;d1為相鄰兩峰中前一峰與原點的距離,mm;W1和W2為相鄰兩峰各自的峰寬,mm。

    1.3.2 樣品檢驗

    進行三批次氯化銅[64Cu]溶液的放射化學純度測試,確認分析方法適用于常規(guī)產(chǎn)品的質量檢驗。

    2 結果與討論

    2.1 放射化學純度分析方法的建立

    1)固定相與展開劑的初步篩選:本階段實驗以篩選條件為目的,主要關注譜峰峰型及分離度。表1 列出了具有代表性的測試條件及結果,其中Rf小于0.1,代表譜峰處于點樣原點范圍,大于0.9,代表譜峰處于溶劑展開頂端。在實驗的展開劑中,Whatman No.1 色譜紙相比iTLC-SG 硅膠色譜紙主要存在展開時間長、不易晾干等問題,且未獲得相對較優(yōu)結果,因此后續(xù)條件篩選中固定相以iTLC-SG硅膠色譜紙為主。表1 中第4、5 兩個條件分別為歐洲藥典氯化镥[177Lu]溶液和氯化鎵[68Ga]溶液放射化學純度分析方法,實驗在此基礎上進行了變更固定相及流動相比例等條件實驗,但存在供試品與參比主峰無法分離、雙峰或多峰、拖尾等現(xiàn)象。以丙酮、丙酮-水(pH 2.0)、乙酸乙酯為展開劑,主要存在雙峰、拖尾及展開時間較長等問題;以乙腈-水(pH 1.0)為展開劑時,供試品與參比主峰位置大致相同,說明展開劑極性偏大,無法實現(xiàn)Cu2+離子與Cu-DTPA絡合物的分離;替換極性較大的水組分,以二氯甲烷-乙腈為展開劑,供試品與參比主峰峰型較好,但兩峰的Rf值相近,未能實現(xiàn)分離。在此基礎上加入甲醇,并以0.01 moL?L?1HCl 溶液調節(jié)展開劑酸度,獲得了完全分離的、峰型良好的供試品與參比溶液譜峰,完成了測試條件的篩選,譜圖如圖1 所示。初步確定方法以iTLC-SG 硅膠色譜紙為固定相,以體積比40:50:9.5:0.5 的二氯甲烷-乙腈-甲醇-0.01 mol?L?1HCl混合溶液為展開劑,約15 min即可完成樣品的測試。實驗還嘗試了鋁基硅膠板、聚酰胺薄膜為固定相,樣品展開時間大于30 min,因此未在此條件下進行后續(xù)條件試驗。

    表1 不同固定相和展開劑條件下的放射化學純度測試結果Table 1 The radiochemical purity test results of different stationary phases and mobile phases

    圖1 氯化銅[64Cu]溶液供試品(a)及參比溶液(b)放射化學純度譜圖Fig.1 The radiochemical purity spectrum of copper[64Cu]chloride test solution(a)and reference solution(b)

    2)展開劑組分比例優(yōu)化:實驗先通過固定展開劑中鹽酸濃度,對展開劑中各組分的比例進行優(yōu)化實驗,測試了供試品和參比溶液,結果如表2 所示。由第4、5和6三個條件結果可見,展開劑中加入適量鹽酸溶液調節(jié)酸度,對供試品形成具有良好峰型的單一主峰起到關鍵作用,其原因可能為通過提高展開劑酸度,抑制微量銅離子在近似中性展開條件下形成氫氧化銅膠體;當二氯甲烷比例過高或過低,對應乙腈比例過低或過高時,供試品存在輕微拖尾現(xiàn)象,導致放射化學純度檢測結果偏低,參比主峰峰型同樣受到影響。因此選擇第7號的條件為展開劑有機組分配比,即二氯甲烷、乙腈、甲醇體積比40:50:9.5。

    表2 展開劑組成對放射化學純度測試結果的影響Table 2 The effect of mobile phases composition on radiochemical purity

    在確定流動相中有機相組成比例的基礎上,又對鹽酸溶液濃度進行了條件優(yōu)化實驗,結果見表3所 示。實 驗 選 取0.01 mol ?L?1、0.05 mol ?L?1、0.1 mol?L?1三個鹽酸濃度進行供試品和參比溶液的測試。當鹽酸濃度較高時,供試品可以獲得較好的放射化學純度測試結果,但參比主峰出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象;當流動相中鹽酸溶液濃度適當降低,供試品與參比溶液主峰均可獲得較好的峰型,供試品溶液放射化學純度可達98%以上,與圖1中供試品譜圖相比,點樣端小峰明顯變小,由此進一步證明供試品點樣端小峰為氫氧化銅膠體峰;而銅離子與DTPA 在偏堿性條件下更易絡合,因此展開劑酸度過高時參比主峰出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象。綜合以上因素,本實驗選取0.05 mol?L?1HCl溶液配制展開劑。

    表3 展開劑中鹽酸濃度對放射化學純度測試結果的影響Table 3 The effect of hydrochloric acid concentration on radiochemical purity

    3)參比溶液參數(shù)優(yōu)化:本研究以兩種濃度的DTPA 溶液與供試品按不同比例配制為參比溶液,進行參比溶液參數(shù)的優(yōu)化,并以NaOH 溶液與供試品的混合溶液考察了酸堿條件對系統(tǒng)適用性的影響,結果見表4 所示。當NaOH 溶液與供試品體積比為1:1 時,測試結果仍為供試品主峰;NaOH 溶液相對過量時,混合溶液偏堿性,出現(xiàn)雙峰,且有明顯拖尾現(xiàn)象,為溶液中生成氫氧化銅沉淀,使點樣端形成放射性譜峰。10 g?L?1DTPA 溶液與供試品等體積或過量一倍混合為參比溶液時,形成峰型較好的單一或獨立雙峰;20 g?L?1DTPA溶液與等量或過量供試品混合為參比溶液時,均可得到較好峰型的參比主峰,以上條件的參比溶液均可滿足系統(tǒng)適用性要求。因此本研究中以常用的10 g?L?1DTPA 溶液與等體積的供試品混合配制參比溶液。

    表4 參比溶液參數(shù)優(yōu)化Table 4 Parameter optimization of reference solution

    通過上述條件篩選及優(yōu)化實驗,確定了氯化銅[64Cu]溶液放射化學純度分析方法為:以iTLC-SG色譜紙為固定相,二氯甲烷、乙腈、甲醇、0.05 mol?L?1HCl溶液按體積比40:50:9.5:0.5配制的混合溶液為流動相,以10 g?L?1DTPA溶液與等體積的供試品混合配制為參比溶液。此條件下,氯化銅[64Cu]溶液供試品主峰的Rf值大于0.9,具有良好峰型;參比主峰Rf值小于0.1,供試品與參比主峰的分離度R大于1.0,滿足系統(tǒng)適用性要求,完成分析方法的建立。

    2.2 樣品檢驗

    用建立的分析方法對氯化銅[64Cu]溶液連續(xù)三批次的生產(chǎn)工藝驗證樣品進行檢驗,放射化學純度為96.6%~99.3%,檢驗結果符合限度要求,證明本方法可用于產(chǎn)品的日常檢驗。

    3 結語

    本研究建立了一種快速、簡便的氯化銅[64Cu]溶液放射化學純度TLC分析方法。方法以iTLC-SG色譜紙為固定相,二氯甲烷、乙腈、甲醇、0.05 mol?L?1HCl溶液按體積比40:50:9.5:0.5配制的混合溶液為流動相進行供試品和參比溶液分析。經(jīng)多批次樣品檢驗,證明方法適用于日常產(chǎn)品檢驗。參比溶液的放射性主峰與供試品主峰分離度大于1.0,滿足系統(tǒng)適用性要求,達到歐洲藥典中同類型醫(yī)用放射性核素溶液檢驗方法的技術要求,為確保藥物標記研究中對64Cu核素原料的質量控制提供了保證。

    作者貢獻聲明王曉明為方法開發(fā)建立主要完成人;陳孟毅、吳福海、周佳駿參與具體條件優(yōu)化實驗;溫凱、趙海龍?zhí)峁┞然~[64Cu]溶液樣品;李洪玉為項目負責人,提供實驗方案指導意見。

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