重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合治療食管癌療效觀察

沙金平，徐 赟，刁云輝

(南陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 南陽 473000)

食管癌發(fā)病隱匿，侵襲性較強(qiáng)，有早期擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移傾向，部分患者就診時(shí)已無法行手術(shù)切除治療[1]。隨著計(jì)算機(jī)和放射技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療已成為食管癌重要的姑息治療手段，其照射劑量分布準(zhǔn)確、均勻，對(duì)癌灶有較好的殺傷作用[2]，但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，放射治療無法有效地抑制癌細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移、淋巴道轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致腫瘤未控的關(guān)鍵因素，進(jìn)而影響患者預(yù)后[3-4]。近年研究顯示，抗血管治療可提高對(duì)惡性腫瘤的控制效果，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[5]。重組人血管內(nèi)皮抑制素屬于血管靶向抗腫瘤藥物，對(duì)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞遷移有多靶點(diǎn)抑制作用，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)影響癌細(xì)胞表面酶類的活性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[6]。本研究將重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合應(yīng)用于食管癌患者的治療，從患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)、免疫功能、血管生成等方面探討其協(xié)同抑瘤作用，以期為臨床制定食管癌治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2020年2月南陽市中心醫(yī)院收治的食管癌患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管鱗狀細(xì)胞癌并明確TNM分期；(2)腫瘤已進(jìn)展至中晚期，不符合手術(shù)指征；(3)無放射治療、化學(xué)治療史；(4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(5)均可進(jìn)半流食；(6)認(rèn)知、溝通、精神正常，依從性良好，可配合臨床治療與檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在活動(dòng)性出血、穿孔征象；(2)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)心、肺、肝、腎功能異常；(4)對(duì)本研究治療方案存在禁忌證；(5)合并血液、免疫系統(tǒng)疾?。?6)合并多系統(tǒng)纖維化病變；(7)合并其他惡性腫瘤；(8)合并全身感染性疾病。本研究共納入食管癌患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲醫(yī)院學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法2組患者均給予營養(yǎng)支持、保肝、抑酸等常規(guī)治療措施，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療，觀察組患者給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合治療。(1)三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療：放射治療前禁食、禁飲4 h?；颊哐雠P位，以熱塑體模固定體位，首先吞鋇餐透視確定病灶大體位置，以鉛絲于體表標(biāo)記，平靜呼吸下采用螺旋CT增強(qiáng)掃描(掃描范圍為鎖骨至肝門水平)確定病灶部位，并將掃描圖像傳輸至Pinnacle系統(tǒng)；由2名高資質(zhì)放射科醫(yī)師參考CT掃描圖像信息勾畫靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)包括原發(fā)癌灶及區(qū)域淋巴結(jié)，危及器官(organ at risk,OAR)包括脊髓、心臟、雙側(cè)肺臟；臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)為GTV向外擴(kuò)展 0.8 cm，上、下擴(kuò)展3.0 cm；CTV向四周擴(kuò)展0.5 cm為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)-T，淋巴結(jié)向四周擴(kuò)展0.5 cm為PTV-N；由放射物理師于治療計(jì)劃系統(tǒng)內(nèi)設(shè)計(jì)放射治療計(jì)劃，所有治療計(jì)劃經(jīng)過組織非均勻性校正，以95% PTV劑量(60～64 Gy/30～32次)作處方劑量，采用6 mV-X直線加速器(德國西門子股份有限公司)實(shí)施照射，每日1次，每周照射5次，6～7周完成；OAR劑量限制：雙側(cè)肺臟V20≤28%，V5<65%，平均劑量≤16 Gy；心臟V40≤30%；脊髓最大劑量≤45 Gy。(2)觀察組患者于放射治療前5 d開始給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088)15 mg，加至500 mL注射用生理鹽水中勻速靜脈滴注(滴注時(shí)間3～4 h)，每日1次，連續(xù)用藥2周后停藥1周，以3周為1個(gè)周期，連續(xù)用藥2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)(1)臨床療效：2組患者治療后復(fù)查胸部CT及上消化道造影，根據(jù)病灶變化情況進(jìn)行療效評(píng)估[8]。完全緩解(complete remission,CR)：原有病灶完全消失，無新病灶出現(xiàn)，且維持1個(gè)月以上；部分緩解(partial remission,PR)：原有病灶縮小50%以上，無新病灶出現(xiàn)，且維持1個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：原有病灶縮小50%及以下，或增大25%以下，無新病灶出現(xiàn)，且維持1個(gè)月以上；疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)：原有病灶增大25%及以上，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)：觀察2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。(3)血清腫瘤標(biāo)志物：分別于治療前后采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清，置于2～6 ℃條件下保存，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)水平。(4)細(xì)胞免疫功能指標(biāo)：分別于治療前后采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(5)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)：分別于治療前后采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，1 500 r·min-1離心10 min，取上層血清，置于-70 ℃條件下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VEGF、EGFR、TGF-β1水平。(6)患者生存質(zhì)量：分別于治療前后采用歐洲癌癥治療研究組織制定的癌癥患者生活質(zhì)量量表(quality of life questionnaire 30,QLQ-30)評(píng)估患者的生存質(zhì)量，包括軀體功能(0～20分)、軀體癥狀(0～20分)、角色功能(0～20分)、總體健康狀況(0～40分)4項(xiàng)，評(píng)分越高則患者生存質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療后CR 14例，PR 17例，SD 7例，PD 5例，總有效率為72.09%(31/43)；對(duì)照組患者治療后CR 9例，PR 13例，SD 12例，PD 9例，總有效率為51.16%(22/43)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.983，P<0.05)。

2.2 2組患者不良反應(yīng)比較治療期間觀察組患者出現(xiàn)放射性食管炎13例(30.23%)，血液毒性6例(13.95%)，食管狹窄1例(2.33%)，氣管炎4例(9.30%)；對(duì)照組患者出現(xiàn)放射性食管炎23例(53.49%)，血液毒性14例(32.56%)，食管狹窄2例(4.65%)，氣管炎9例(20.93%)；觀察組患者放射性食管炎、血液毒性發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.778、4.170，P<0.05)；2組患者食管狹窄、氣管炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001、2.266，P>0.05)。

2.3 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較結(jié)果見表2。2組患者治療前血清CEA、CYFRA21-1、SCCA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后血清CEA、CYFRA21-1、SCCA水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCCA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCCA水平比較

2.4 2組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較結(jié)果見表3。2組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，對(duì)照組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+水平顯著降低，CD8+水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對(duì)照組，CD8+水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較

2.5 2組患者血清VEGF、EGFR和TGF-β1水平比較結(jié)果見表4。2組患者治療前血清VEGF、EGFR、TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后血清VEGF、EGFR、TGF-β1水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清VEGF、EGFR、TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者血清VEGF、EGFR和TGF-β1水平比較

2.6 2組患者生存質(zhì)量比較結(jié)果見表5。2組患者治療前QLQ-30評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后QLQ-30評(píng)分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者QLQ-30評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 2組患者QLQ-30評(píng)分比較

3 討論

放射治療可直接殺傷癌細(xì)胞，且具有無痛、治療周期短等特點(diǎn)[9]，是食管癌的常用治療手段，但放射治療可造成機(jī)體免疫功能、血液系統(tǒng)損傷，影響整體治療效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)要求在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)盡可能維護(hù)機(jī)體正常功能，因此，實(shí)施科學(xué)有效的治療方案，以減輕機(jī)體損傷、提高整體治療效果已成為現(xiàn)階段臨床研究的重點(diǎn)課題。

三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療可通過CT模擬定位準(zhǔn)確顯示食管狀態(tài)、腫瘤局部浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，確保腫瘤靶區(qū)獲得足量集中的照射[10]，同時(shí)最大限度地減少周圍正常組織損傷，避免出現(xiàn)傳統(tǒng)放射治療常見的CTV照射劑量不足、脫漏等現(xiàn)象[11]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤新生血管是惡性腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，因此，可通過阻斷腫瘤血管生成而抑制腫瘤生長(zhǎng)[12]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液屬新型重組人血管內(nèi)皮抑素，其可與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，影響新生血管生成，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的輔助治療[13-14]。陳群等[15]研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和放射治療聯(lián)合治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果顯著，可有效提升近期療效，延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液在控制癌癥進(jìn)展方面具有顯著作用，可有效提高放射治療效果，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，食管癌患者往往免疫功能下降，而放射治療可進(jìn)一步加重機(jī)體免疫功能抑制，增加不良反應(yīng)，影響整體治療效果[16]。T淋巴細(xì)胞在機(jī)體細(xì)胞免疫中具有重要作用，其中CD4+在抗腫瘤過程中發(fā)揮積極作用，可正向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，CD8+對(duì)細(xì)胞免疫功能起負(fù)調(diào)節(jié)作用，可影響B(tài)細(xì)胞分泌抗體，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，CD4+/CD8+降低表明機(jī)體免疫功能處于受抑制狀態(tài)，對(duì)腫瘤的殺傷作用較低[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+水平顯著降低，CD8+水平顯著升高；治療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對(duì)照組，CD8+水平顯著低于對(duì)照組；且觀察組患者放射性食管炎、血液毒性發(fā)生率顯著低于對(duì)照組；提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療可有效保護(hù)食管癌患者的免疫功能，避免放射治療加重機(jī)體免疫抑制，降低治療期間放射性食管炎、血液毒性發(fā)生率。

血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要預(yù)測(cè)作用。CEA屬廣譜腫瘤標(biāo)志物，在食管癌、胃癌患者均呈高表達(dá)狀態(tài)。CYFRA21-1是臨床診斷食管癌及預(yù)后評(píng)估的重要輔助指標(biāo)。SCCA屬腫瘤相關(guān)糖蛋白片段，在食管癌組織中表達(dá)水平較高[18]。VEGF、EGFR、TGF-β1均是促進(jìn)腫瘤血管生成的重要因子，可作為食管癌療效及預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)。VEGF可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化而增強(qiáng)血管通透性，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供基質(zhì)成分[19]。EGFR屬原癌基因表達(dá)產(chǎn)生的酪氨酸激酶受體，具有促進(jìn)血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、轉(zhuǎn)移等作用，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡具有抑制作用，是潛在的抗癌靶點(diǎn)[20]。TGF-β1屬于多功能細(xì)胞因子，可通過調(diào)控胞外基質(zhì)金屬蛋白酶而誘導(dǎo)血管生成及腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)還可改變腫瘤微環(huán)境，加速病情發(fā)展[21]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后血清CEA、CYFRA21-1、SCCA、VEGF、EGFR、TGF-β1水平顯著低于治療前，且觀察組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCCA、VEGF、EGFR、TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組；提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療可以有效調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物及促腫瘤血管生成因子水平，對(duì)腫瘤增殖生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用。由此可見，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療可發(fā)揮協(xié)同作用，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液具有良好的抗腫瘤血管生成作用，有助于規(guī)整腫瘤組織中雜亂迂曲的血管系統(tǒng)，進(jìn)而增強(qiáng)放射治療效果，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，同時(shí)可以下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。VEGF高表達(dá)可降低癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性[22]，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合方案可通過抑制VEGF表達(dá)而提高放射線細(xì)胞毒作用，增強(qiáng)治療效果。另外，本研究結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合方案還可有效改善患者的生存質(zhì)量，究其原因，二者聯(lián)合治療可改善食管癌患者免疫功能、減少不良反應(yīng)，有助于患者正常生活活動(dòng)的逐漸恢復(fù)，進(jìn)而改善患者生存質(zhì)量。

綜上可知，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療可通過下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)、抑制腫瘤血管生成而有效控制病情進(jìn)展，同時(shí)可改善放射治療引起的機(jī)體免疫功能抑制，減少放射治療引起的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。