急性冠脈綜合征患者斑塊侵蝕診斷的影像學(xué)進展

呂 萍，潘杭雨，胡可欣，林立龍，郭志剛

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州510515

心血管疾病是造成全球死亡的主要原因［1］。缺血性心臟病導(dǎo)致的死亡大部分是由急性冠脈綜合征（ACS）和心源性猝死引起［2］。既往我們對ACS發(fā)病機制的認知主要圍繞“易損斑塊”和“斑塊破裂（PR）”，20世紀90年代初的尸檢發(fā)現(xiàn)30%～50%的血栓與淺表斑塊侵蝕（PE）有關(guān)［3-4］，此后關(guān)于PE與ACS發(fā)病機制的研究大量涌現(xiàn)［5-8］。截至目前，較為完善的理論認為，ACS發(fā)病機制主要包括PR、PE和鈣化結(jié)節(jié)（CN）這3種病理類型［9］。與PR的ACS患者相比，PE的ACS患者更年輕、斑塊負荷更低、傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素更少，更容易出現(xiàn)非ST段抬高型的ACS［10］。EROSION 研究表明，針對PE引起的ACS，抗栓治療而非支架治療可能是一種更為安全有效的治療選擇［11］。因此，PE的準確診斷十分重要。目前臨床上診斷PE的手段包括光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血管內(nèi)超聲（IVUS）、近紅外光譜（NIRS）、冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（CCTA）等，本綜述針對診斷PE的診斷手段的進展做一總結(jié)。

1 人體尸檢研究的重要發(fā)現(xiàn)

20世紀90年代初，PE的識別最初浮現(xiàn)。彼時主要依賴于人體尸檢這一病理學(xué)手段，最初的研究調(diào)查了冠狀動脈血栓形成的潛在形態(tài)［4,12］。此前普遍認為，冠狀動脈血栓的形成主要是由于易損斑塊的破裂，而這些尸檢結(jié)果主要來源于心源性猝死患者，結(jié)果提示并非所有患者都存在斑塊破裂，簡言之，部分患者的冠狀動脈血栓有完整的纖維帽［13-15］。有學(xué)者通過對50例因冠狀動脈血栓引發(fā)的心源性猝死病例進行了組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PE占研究病例的44%；與PR相比，PE更常見于年輕人和女性，管腔狹窄和鈣化更少，巨噬細胞和T細胞聚集更少［4,16］。此外，PE患者動脈粥樣硬化斑塊的特點還包括：管腔表面不規(guī)則、存在內(nèi)皮細胞剝脫，與破裂的斑塊相比，它們富含細胞外基質(zhì)成分而非脂質(zhì)成分，具有更少的炎癥細胞和更多的平滑肌細胞［10］。病理學(xué)研究表明，斑塊侵蝕發(fā)生在富含平滑肌細胞和蛋白多糖的病灶上，并伴有淺表內(nèi)皮剝脫［11］，這是最初醫(yī)學(xué)界對PE的認識。經(jīng)過30年的變遷和技術(shù)的發(fā)展，目前對PE的認識和診斷手段已經(jīng)將病理學(xué)、分子特征、表型等聯(lián)系了起來。

2 OCT

盡管冠狀動脈粥樣硬化斑塊的尸檢為我們進一步認識PE提供了深刻的見解，但是我們無法忽視那些存在PE但是未發(fā)生心源性猝死的患者，進一步研究活體內(nèi)冠狀動脈粥樣硬化斑塊至關(guān)重要。大多數(shù)存在PE的患者發(fā)生的ACS類型是非ST段抬高型心肌梗死，而它并不一定導(dǎo)致死亡［10］。血管內(nèi)影像學(xué)的研究為PE的體內(nèi)研究提供了機會。

PE的診斷手段中，目前最得到認可的是OCT，它使用近紅外光可以直接觀察不同的斑塊成分［17-18］，空間分辨率（10～20 μm）比IVUS高10倍［6］，能夠?qū)Π邏K特征提供更多的信息。除斑塊形態(tài)以外，還可以直接觀察斑塊的微觀特征，包括纖維帽、微血管、血栓、炎癥細胞和膽固醇結(jié)晶［19］。在ACS患者中，OCT顯示罪犯病變處沒有纖維帽的破裂則提示PE，其進一步明確診斷有賴于識別底層斑塊完整的血栓；若血管腔沒有血栓且表面不規(guī)則，或血栓下的斑塊無法識別且沒有脂質(zhì)積累和遠端鈣化結(jié)節(jié)，則提示可能診斷為PE［10］（圖1）。

圖1 冠脈斑塊的OCT診斷流程Fig.1 OCT diagnosis process of plaque

鑒于OCT在PE診斷中的準確性，以O(shè)CT作為工具手段研究PE 其他特征與ACS 關(guān)聯(lián)的研究大量涌現(xiàn)。有學(xué)者對348例STEMI患者OCT定義的PE進行分析發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的OCT定義的PE表現(xiàn)為＜75%的狹窄，纖維斑塊和附近有分叉這兩個因素與非嚴重狹窄的PE獨立相關(guān)［20］。一項針對137例ACS患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上未置入支架的存在PE的ACS患者會在后續(xù)1月～1年的時間內(nèi)新形成愈合斑塊，并且新形成愈合斑塊的患者管腔狹窄程度較低、血栓負荷較大［21］。此外，有學(xué)者使用OCT將115名ACS患者分為PR、PE和CN三組，分別比較了三者頸動脈粥樣硬化的特點，結(jié)果提示與其他ACS患者相比，PE患者的頸動脈粥樣硬化更少［22］，這一發(fā)現(xiàn)有助于進一步闡明PE獨特的病理生理學(xué)機制。

分辨率高這一優(yōu)點使得OCT成為識別PE的首選方式，但是由于其價格昂貴、設(shè)備新穎、操作復(fù)雜，在許多醫(yī)療機構(gòu)并不太常用。同時，OCT在PE的診斷中也存在一定的局限性，最常見是在有疊加血栓的情況下，OCT會難以識別動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)特征［23］。不過，罪犯病變處的紅色血栓對斑塊可視化的干擾，可以通過反復(fù)的血栓抽吸術(shù)或數(shù)天的抗栓治療改善［19］。引入OCT導(dǎo)管會增加遠端栓塞的風(fēng)險，且會影響部分斑塊的形態(tài)。另外，若患者出現(xiàn)血流動力學(xué)障礙，需要簡化流程盡快明確血管情況，這時也不適宜使用OCT。除此之外，掃描深度較淺、需要冠狀動脈內(nèi)注射造影劑進行圖像采集，以及需要預(yù)成像等也成為OCT臨床實踐局限性的一部分［24］。

3 IVUS

相比于OCT，IVUS在冠脈斑塊的臨床評估實踐中應(yīng)用更為普遍。IVUS是一種基于導(dǎo)管的侵入性血管內(nèi)成像技術(shù)，可以對血管和管腔尺寸以及動脈粥樣硬化斑塊的分布和形態(tài)進行縱向和橫截面實時評估［25］。IVUS使用100～150 μm的分辨率從血管內(nèi)部對動脈粥樣硬化斑塊和血管壁進行成像，它的分辨率較OCT低［26］，無法直接識別薄纖維帽（＜65 μm），因此目前認為IVUS無法準確識別PE。但是IVUS可以識別PR和CN，是臨床實踐中最為常用的血管內(nèi)成像技術(shù)。

PR在IVUS識別中的成像外觀變化多樣，通常在ACS患者中，IVUS成像提示潰瘍，并且在潰瘍邊緣有明顯的纖維帽破裂殘留物，但是血栓的存在可能會干擾IVUS對斑塊破裂的檢測［27］。除此之外，PR血管腔內(nèi)膜的斑塊負荷更大，并伴有來自脂質(zhì)核心的聲影，即所謂的衰減斑塊［28］。關(guān)于鈣化結(jié)節(jié)，IVUS是檢測冠狀動脈鈣化沉積物最靈敏的體內(nèi)方法，鈣化沉積物主要特征為管腔表面凹凸不平、有明亮的回聲、不規(guī)則的表面和聲影等［29-30］。但是由于高頻超聲無法穿透鈣，因此IVUS只能檢測鈣化沉積物的前緣，無法確定其厚度［27］，也無法識別隱藏于巨大脂質(zhì)核心后方的鈣化沉積物［25］。

IVUS能夠?qū)崿F(xiàn)血管結(jié)構(gòu)可視化和血管重塑分析，但是其低分辨率和灰度表示的成像圖不能有效地實現(xiàn)斑塊表型可視化。近年來，這些缺點在被基于IVUS的各種衍生處理方法克服，包括虛擬組織學(xué)IVUS、集成反向散射IVUS等，其中使用最為廣泛的是虛擬組織學(xué)IVUS［31］。盡管IVUS在冠脈斑塊侵蝕方面的診斷作用有限，但IVUS是臨床中識別易損斑塊的最重要手段，并借此實現(xiàn)對患者的個體化預(yù)測、預(yù)防和治療，甚至幫助術(shù)者確認最佳介入治療方法［25］。有研究指出，IVUS指導(dǎo)下的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的結(jié)果明顯優(yōu)于血管造影引導(dǎo)的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療［32-33］。

4 NIRS

NIRS與IVUS結(jié)合（NIRS-IVUS）是近些年開發(fā)的雙式血管內(nèi)成像技術(shù)［24］。病理學(xué)研究表明，脂質(zhì)是易損斑塊的關(guān)鍵成分，PR通常具有較大的脂質(zhì)核心，而PE則一般沒有脂質(zhì)核心，即使有也是厚纖維帽包裹下的小脂質(zhì)核心［34］，而NIRS 可以識別脂質(zhì)組合物［35］，因此NIRS-IVUS相結(jié)合使既往IVUS對PE的評估作用更進一步，既可以評估冠狀動脈斑塊的形態(tài)，又可以評估其組成。有研究已證實，與單獨使用任何一種技術(shù)相比，NIRS-IVUS組合可以顯著改善離體冠狀動脈纖維粥樣硬化的識別［36］。

在NIRS-IVUS中，冠脈內(nèi)的膽固醇被量化為脂質(zhì)核心負荷指數(shù)（LCBI)，定義為從NIRS測量得到的化學(xué)圖中獲得的有效像素分數(shù)乘以1000所得到的值；4 mm內(nèi)的最大LCBI（maxLCBI4mm）定義為罪犯病變中任意4 mm 區(qū)域的最大LCBI 或者任何4 mm 段上的最大LCBI［37］。有學(xué)者對244名急性心肌梗死患者進行研究，以O(shè)CT對PE的診斷為標準，探索了NIRS-IVUS對PR、PE、CN的識別作用，結(jié)果提示，通過評估鈣化點、斑塊空腔和maxLCBI4mm可以準確判別動脈粥樣硬化斑塊的不同類型，與PR和CN相比，PE的maxLCBI4mm顯著降低［24］。一項調(diào)查非罪犯冠脈血管LCBI與4年隨訪期間不良心臟結(jié)局之間關(guān)系的研究提示，LCBI值與冠心病患者不良心臟結(jié)局的發(fā)生率顯著且獨立地相關(guān)［38］，這一研究極大地肯定了NIRS在預(yù)后方面的價值。此前，ATHEROREMO-IVUS研究表明，IVUS衍生的成像參數(shù)可預(yù)測主要心血管不良事件［38］。NIRS和IVUS兩種成像技術(shù)的結(jié)合有希望為ACS患者提供更多的預(yù)后價值。

量化脂質(zhì)積累程度、即使在存在血栓的情況下也能準確測量脂質(zhì)成分，這都是NIRS相較于IVUS和OCT的優(yōu)勢所在。除了鑒別斑塊類型，NIRS還被用來研究降脂治療對脂質(zhì)核心及含脂質(zhì)核心的斑塊數(shù)量的影響［36,38］，這將有助于改善冠心病的風(fēng)險分層和管理。但是，由于NIRS也是一種基于導(dǎo)管的冠狀動脈內(nèi)成像技術(shù)反射光譜，因此臨床操作仍較為復(fù)雜［38］。

5 CCTA

多年來，冠狀動脈斑塊成像僅限于基于冠脈內(nèi)導(dǎo)管的方式，上述方式昂貴且耗時耗力，并且有導(dǎo)致并發(fā)癥的危險，也不適合重復(fù)成像以觀察斑塊進展，CCTA成為解決上述限制的最有希望的成像方式。然而CCTA其實是一種非常粗糙的成像方式，在最佳臨床成像條件下，所有空間維度的分辨率均為0.5 mm，這顯然不足以區(qū)分斑塊中的纖維帽和脂質(zhì)核心等成分［39-40］，因此CCTA無法評估纖維帽厚度，也根本無法輕易識別PR和PE。

但是，PR患者的CCTA圖像特征已經(jīng)在ACS患者罪犯病變中得到了證實，其特點包括：非鈣化斑塊、血管擴張性重塑、斑塊面積大、斑塊衰減低（提示富含脂質(zhì)的斑塊）以及點狀鈣化［41］。與PE相比，PR中的低衰減斑塊和點狀鈣化更頻繁，并且正性血管重塑指數(shù)更大［41-43］。雖然CCTA無法直接識別PR和PE，但它是ACS診斷和預(yù)測預(yù)后的重要工具，因為CCTA能夠以非侵入性方式對所有主要冠狀動脈及其分支的動脈粥樣硬化斑塊負荷進行全局評估，從而識別出高風(fēng)險個體［40］。

除了斑塊本身的CCTA成像特征，一項研究首次提出了將CCTA和血管炎癥相結(jié)合來評估斑塊的方法［44］，因為血管炎癥在PR中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而炎癥在PE中的作用尚未明確。研究使用冠狀動脈周圍脂肪組織衰減來比較PR和PE之間的冠脈炎癥水平，結(jié)果提示無論是罪犯病變處的斑塊還是罪犯血管，PR的冠狀動脈周圍脂肪組織衰減都比PE更高，除此之外，PR患者的3支冠脈血管平均冠狀動脈周圍脂肪組織衰減也顯著高于PE患者［44］。通過冠狀動脈周圍脂肪組織衰減來比較PR和PE患者的冠脈炎癥水平使得PE的影像學(xué)評估向無創(chuàng)領(lǐng)域邁進了一大步，但目前仍有待更多的大樣本研究進一步證實。

6 生物標志物

盡管目前有OCT、IVUS、NIRS、CCTA等多種血管成像方式（表1），但是由于有創(chuàng)性、分辨率低、操作難度大、費用昂貴等限制因素，臨床實踐應(yīng)用并不廣泛。實驗室檢查和典型的生物標志物仍舊是確認斑塊類型最為簡便的手段。研究表明，斑塊侵蝕與參與透明質(zhì)酸代謝的血流紊亂有關(guān)，其斑塊特點是透明質(zhì)酸和蛋白聚糖濃度較高，表現(xiàn)出穩(wěn)定性相關(guān)的形態(tài)特征［19,45］。有研究發(fā)現(xiàn)，與破裂相比，低水平高分子透明質(zhì)酸與斑塊侵蝕相關(guān)［46］。穿透素-3是一種血管炎癥的生物標記物，有研究證實了罪犯斑塊的形態(tài)和與穿透素-3相結(jié)合增強了對主要心血管不良事件的預(yù)測能力，這將有助于更好地識別高?；颊撸?7］。有研究指出，在斑塊侵蝕患者中，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與罪犯病變的血栓特征相關(guān)，但是由于缺乏臨床和基礎(chǔ)證據(jù)，仍需進一步研究來證實前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與血栓類型、血栓體積等具體特征相關(guān)［48］。由于目前研究所涉及的生物標志物特異性低、檢測手段不便捷，因此仍然沒有公認的提示斑塊侵蝕的生物標志物。

表1 不同診斷手段的特點對比Tab.1 Comparison of the characteristics of different diagnostic methods

綜上所述，PE患者無需經(jīng)冠狀動脈介入治療即可得到治療這一發(fā)現(xiàn)開啟了ACS精準醫(yī)學(xué)的新紀元，因此PE的準確識別顯得尤為重要，先進的血管內(nèi)成像為光學(xué)活檢提供了條件，使得我們能夠?qū)颊吖跔顒用}斑塊進行廣泛而準確的表型分析。在臨床實踐上，準確而快速的識別需要依靠OCT，易損斑塊和高?；颊叩暮喴阻b別有賴于IVUS；在臨床研究中，能夠量化脂質(zhì)積累的NIRS和能夠反復(fù)觀察實施的CCTA則成為必不可少的研究輔助手段。沒有一種方式是完美的，但是各種血管內(nèi)成像技術(shù)乃至生物標志物的發(fā)展仍舊為評估冠脈斑塊特征和個體風(fēng)險預(yù)測提供了手段，未來斑塊侵蝕診斷技術(shù)的發(fā)展也仍舊離不開病理生理學(xué)和組織學(xué)的發(fā)展。