血清CA125、SMRP、B7-H4與TV-CDFI聯(lián)合檢測用于卵巢癌診斷的敏感度與特異性

錢 琰，王婭堅(jiān)，許 強(qiáng)

1中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 南京 210000；2海安市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 海安226600

卵巢癌發(fā)病率較高，預(yù)后較差，生存率較低，早期對(duì)該病進(jìn)行診斷可顯著改善患者的預(yù)后［1］。卵巢癌的發(fā)生及演變與腫瘤新血管形成密切相關(guān)，卵巢癌細(xì)胞的生長較為迅速，侵襲性強(qiáng)，腫瘤內(nèi)部及周圍組織存在豐富的新生血管，血流速度較快［2］。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（TV-CDFI）可以對(duì)患者的阻滯血流情況進(jìn)行量化分析［3］，成為篩查各種婦科疾病的重要手段；但早期的卵巢癌并不會(huì)出現(xiàn)明顯及血流動(dòng)力學(xué)和形態(tài)學(xué)的改變，因此TV-CDFI對(duì)早期卵巢癌診斷率偏低。癌胚抗原125（CA125）及血清可溶性間皮素相關(guān)蛋白（SMRP）是重要的機(jī)體腫瘤標(biāo)志物［4］，同時(shí)血清可溶性B7-H4是惡性腫瘤復(fù)發(fā)以及浸潤的重要標(biāo)志物，在診斷早期卵巢癌中具有重要的指導(dǎo)意義［5］。但是單一檢測指標(biāo)診斷卵巢癌的特異性和敏感性均較低，還會(huì)導(dǎo)致較高的誤診率和漏診率。有研究發(fā)現(xiàn)CA125聯(lián)合SMRP檢測可提高早期卵巢癌的診斷價(jià)值［6］，也有研究發(fā)現(xiàn)CA125聯(lián)合B7-H4可提高卵巢癌診斷價(jià)值［7］，可見聯(lián)合檢測具有較好的診斷價(jià)值。但目前的研究多是兩種血清指標(biāo)的聯(lián)合檢測，或單一血清指標(biāo)聯(lián)合TV-CDFI的檢測，尚未見到CA125、SMRP、B7-H4和TV-CDFI用于卵巢癌診斷的報(bào)道。本研究分析血清CA125、SMRP、B7-H4 與TV-CDFI聯(lián)合檢測用于卵巢癌診斷的敏感度與特異性，為臨床診斷提供科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，以我院2019年6月～2021年6月進(jìn)行診斷并進(jìn)行治療的126例卵巢癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6月；KPS［8］評(píng)分均≥70分；入組后，所有患者均進(jìn)行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者；存在交流障礙的患者；血常規(guī)異?；颊??；颊叩哪挲g為30～64（43.79±2.44）歲，BMI 24.56±2.55 kg/m2，病理類型：黏液性癌患者99例，漿液性癌癥患者的27例；分化程度：低分化患者65例，中分化患者39例，高分化患者22例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期患者72例，Ⅲ～Ⅳ期患者54例；惡性程度：良性患者83例，惡性患者43例。另選取同期治療的同期健康體檢患者126例作為對(duì)照組，兩組患者一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups(n=126,Mean±SD)

1.2 研究方法

所有患者均開展TV-CDFI檢查。本研究采用的超聲診斷儀為Voluson 730（GE），陰道超聲的探頭頻率設(shè)定為4～9 Hz。在對(duì)患者檢查前，要求患者排空膀胱，經(jīng)患者的陰道探頭對(duì)子宮以及雙側(cè)附件進(jìn)行探測，必要時(shí)可以聯(lián)合腹部超聲進(jìn)行聯(lián)合診斷。對(duì)感興趣的區(qū)域腫瘤的大小、囊壁的厚度、實(shí)質(zhì)區(qū)域的大小、回升情況進(jìn)行觀察，同時(shí)對(duì)卵巢動(dòng)脈收縮期的阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、峰值流速（PSV）、舒張末期流速（EDV）進(jìn)行診斷，在本研究中以患者的TVCDS檢查RI≤0.4定義為惡性腫瘤陽性標(biāo)準(zhǔn)［9］。

血清學(xué)指標(biāo)檢測：入組后，抽取兩組患者空腹血液4 mL，3500 r/min離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫法，對(duì)患者的CA125、SMRP、B7-H4進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

TV-CDFI檢查指標(biāo)：RI、PI、PSV、EDV水平；血清CA125、SMRP、B7-H4；分析Ⅰ～Ⅱ期患者及Ⅲ～Ⅳ期患者的RI、PI、PSV、EDV、CA125、SMRP、B7-H4水平。分析TV-CDFI聯(lián)合血清CA125、SMRP、B7-H4對(duì)卵巢癌診斷的預(yù)測價(jià)值。采用ROC曲線對(duì)卵巢癌診斷效能進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TV-CDFI檢查指標(biāo)分析

觀察組患者的RI（t=59.894,P＜0.001）、PI（t=31.512,P＜0.001）低于對(duì)照組，PSV（t=43.806,P＜0.001）、EDV（t=13.692,P＜0.001）高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組患者的TV-CDFI檢查指標(biāo)分析Tab.2 Analysis of TV-CDFI examination indexes of the two groups(n=126,Mean±SD)

2.2 血清CA125、SMRP、B7-H4水平比較

觀察組患者的CA125（t=79.903,P＜0.001）、SMRP（t=26.878,P＜0.001）、B7-H4（t=57.275,P＜0.001）高于對(duì)照組（表3）。

表3 兩組患者的血清CA125、SMRP、B7-H4水平的比較Tab.3 Comparison of serum CA125,SMRP and B7-H4 levels between the two groups(n=126,Mean±SD)

2.3 不同病理分期患者的TV-CDFI檢查指標(biāo)分析

Ⅰ～Ⅱ期患者RI（t=51.439,P＜0.001）、PI（t=7.631,P＜0.001）高于Ⅲ～Ⅳ期，PSV（t=22.288,P＜0.001）、EDV（t=4.423,P＜0.001）低于Ⅲ～Ⅳ期（表4）。

表4 不同病理分期患者的TV-CDFI檢查指標(biāo)分析Tab.4 Analysis of tvcdfi indexes in patients with different pathological stages(Mean±SD)

2.4 不同病理分期患者CA125、SMRP、B7-H4水平比較

Ⅰ～Ⅱ期患者CA125（t=7.302,P＜0.001）、SMRP（t=2.034,P=0.044）及B7-H4（t=7.217,P＜0.001）低于Ⅲ～Ⅳ期（表5）。

表5 不同病理分期患者者CA125、SMRP及B7-H4水平比較Tab.5 Comparison of CA125,SMRP and B7-H4 levels in patients with different pathological stages(Mean±SD)

2.5 TV-CDFI聯(lián)合血清CA125、SMRP、B7-H4對(duì)卵巢癌診斷的預(yù)測價(jià)值分析

通過聯(lián)合檢測分析，TV-CDFI 聯(lián)合血清CA125、SMRP及B7-H4對(duì)卵巢癌診斷的特異性高于單獨(dú)檢測（表6）。

表6 TV-CDFI聯(lián)合血清CA125、SMRP及B7-H4對(duì)卵巢癌診斷的預(yù)測價(jià)值分析Tab.6 Predictive value of TV-CDFI combined with serum CA125,SMRP and B7-H4 in the diagnosis of ovarian cancer

2.6 ROC曲線分析

TV-CDFI聯(lián)合血清CA125、SMRP及B7-H4對(duì)卵巢癌診斷的曲線下面積高于單獨(dú)檢測（P＜0.001，圖1）。

圖1 ROC曲線Fig.1 ROC curve.

3 討論

及時(shí)有效地對(duì)卵巢癌患者的病灶部位的血流情況進(jìn)行分析，對(duì)于疾病嚴(yán)重程度以及腫瘤細(xì)胞的浸潤情況具有顯著的意義［10］。目前臨床對(duì)于卵巢癌患者的診斷中，多指標(biāo)的聯(lián)合診斷已經(jīng)被認(rèn)為是提升卵巢癌診斷的重要手段［11］。本研究分析了血清CA125、SMRP、B7-H4與TV-CDFI在卵巢癌診斷的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測對(duì)于卵巢癌診斷的特異性較高。

CA125是重要的跨膜蛋白，隨著腫瘤因子對(duì)正常細(xì)胞的破壞，患者血清中CA125水平顯著升高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的血清CA125水平均顯著高于卵巢良性腫瘤患者［12］。SMRP是腫瘤細(xì)胞重要的表面抗原標(biāo)志物，隨著卵巢癌以及惡性間質(zhì)瘤等疾病的進(jìn)展，患者的SMRP呈現(xiàn)顯著的上升趨勢。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展，早期卵巢癌患者的SMRP呈現(xiàn)顯著的上升趨勢［13］。B7-H4在正常的機(jī)體中呈現(xiàn)較低的水平，隨著卵巢癌疾病的進(jìn)展，患者T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)水平顯著激活，B7-H4可為機(jī)體的T細(xì)胞增殖以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮共刺激作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌患者血清B7-H4水平依次高于卵巢良性疾病患者和健康患者，且Ⅲ期+Ⅳ期卵巢癌患者B7-H4水平分別高于Ⅰ期+Ⅱ期患者［14］。本研究中，觀察組患者的CA125、SMRP及B7-H4顯著高于對(duì)照組，同時(shí)卵巢癌Ⅰ～Ⅱ期患者三者水平顯著低于Ⅲ～Ⅳ期，提示CA125、SMRP及B7-H4水平與卵巢癌的進(jìn)展密切相關(guān)，這與上述研究結(jié)果一致。

卵巢癌患者的疾病進(jìn)展中，新生血管主要是從患者的病灶部位中央開始，管壁較為簿弱，走形異常，血管的阻力顯著下降［15］。TV-CDFI通過檢測局部組織內(nèi)血流指標(biāo)，觀察病灶內(nèi)血流阻力情況與血流量，明確有無新生血管形成，實(shí)時(shí)反映腫瘤形態(tài)及血管血流狀態(tài)，通過血流信號(hào)可判斷良、惡性腫瘤［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的RI、PI顯著低于對(duì)照組，PSV、EDV顯著高于對(duì)照組，且卵巢癌Ⅰ～Ⅱ期患者RI、PI顯著高于Ⅲ～Ⅳ期，PSV、EDV顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者，這與既往研究結(jié)果一致［16-17］。TVCDFI可觀察到卵巢癌組織血流指標(biāo)呈高流速、低阻力的特點(diǎn)，能夠在區(qū)分卵巢良、惡性腫瘤的同時(shí)，提示卵巢癌的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。

本研究認(rèn)為TV-CDFI聯(lián)合血清CA125、SMRP、B7-H4對(duì)卵巢癌診斷的效能顯著高于單獨(dú)檢測。分析認(rèn)為，在對(duì)患者的病灶部位的血流信號(hào)的量化診斷的同時(shí)，聯(lián)合血清CA125、SMRP、B7-H4水平的分析，通過血流信號(hào)、腫瘤特別因子以及免疫水平的綜合分析，可進(jìn)一步提高卵巢腫瘤的診斷水平，對(duì)于患者的治療和預(yù)后具有顯著的意義。

綜上所述，血清CA125、SMRP、B7-H4與TV-CDFI聯(lián)合檢測對(duì)于卵巢癌診斷的特異性較高，建議臨床推廣。