冠狀動(dòng)脈慢血流的危險(xiǎn)因素及冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)的研究

牛云霞 包針 楊玉春 何鵬義 木胡牙提

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心綜合心臟內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000)

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)是指冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄性病變但出現(xiàn)血流緩慢，遠(yuǎn)端血管血流灌注表現(xiàn)延遲的現(xiàn)象，最早是由Tambe等[1]于1972年在行冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中提出。既往研究發(fā)現(xiàn)CSFP在接受冠狀動(dòng)脈造影的患者中的患病率為1%～7%[2]，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)隨著冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的廣泛普及實(shí)施，CSFP的患者數(shù)也相應(yīng)增多。國(guó)內(nèi)外隨訪研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者多數(shù)反復(fù)出現(xiàn)類似心絞痛癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛，極少數(shù)可出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征[3]。CSFP的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究推測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮血管舒縮功能障礙及小血管病變等是其可能的發(fā)病機(jī)制[4]。新疆地區(qū)為冠心病的高發(fā)地區(qū)，CSFP的發(fā)生也并不少見，針對(duì)此類患者應(yīng)引起臨床關(guān)注。本研究通過(guò)分析正常對(duì)照組和CSFP組的相關(guān)數(shù)據(jù)，旨在探討CSFP患者可能存在的危險(xiǎn)因素，以預(yù)防CSFP的發(fā)生，同時(shí)針對(duì)此類患者給予積極、有效的治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集本院2019年1月—2021年1月住院期間因“胸痛、胸悶”疑似冠心病而行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)患者的相關(guān)資料，CSFP的定義參考Gibson提出的心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，將TIMI 1級(jí)和2級(jí)歸類為CSFP組共288例，TIMI 3級(jí)為對(duì)照組226例，統(tǒng)一分析患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，所有化驗(yàn)指標(biāo)均由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)中心統(tǒng)一報(bào)告。納入標(biāo)準(zhǔn)：納入符合冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄或狹窄<20%且超聲心動(dòng)圖顯示心臟結(jié)構(gòu)及心功能正常(射血分?jǐn)?shù)>50%)的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除冠狀動(dòng)脈管腔狹窄>20%，冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，既往有冠心病、溶栓治療、心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)<50%)、心臟瓣膜病、先心病、肝腎功能異常、腦血管疾病、肺栓塞、主動(dòng)脈夾層、惡性腫瘤及慢性消耗性疾病等。

1.2 冠狀動(dòng)脈造影方法

采用Seldigner技術(shù)選擇橈動(dòng)脈穿刺，按照J(rèn)udkins技術(shù)行冠狀動(dòng)脈造影，造影要求血管顯影清晰，用數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)記錄冠狀動(dòng)脈造影圖像，經(jīng)兩位以上有經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師共同決定，冠狀動(dòng)脈管腔狹窄<20%且血流緩慢的TIMI 1～2級(jí)歸為慢血流組，冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄且血流TIMI 3級(jí)為正常對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)并記錄所有入選者的一般資料包括性別、年齡、民族、體重指數(shù)、吸煙史和飲酒史等，合并疾病如高血壓、糖尿病和甲狀腺疾病等。同時(shí)分析所有研究入選對(duì)象的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，均為門診入院第二天晨起空腹抽血，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前的標(biāo)本，包括血常規(guī)、甲狀腺功能、空腹血糖、肝功能、腎功能、凝血及心臟超聲、頸部血管超聲等指標(biāo)。入選者均行冠狀動(dòng)脈造影，通過(guò)手術(shù)記錄分析血管病變情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0軟件，計(jì)數(shù)資料間的分析采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間資料的比較選擇兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并通過(guò)多因素logistic回歸分析CSFP患者的危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

CSFP組的男性比率(43.4% vs 61.1%，P=0.000 062)、吸煙率(21.2% vs 35.1%，P=0.002)和飲酒率(11.9% vs 20.5%，P=0.023)均高于對(duì)照組；兩組間的漢族人數(shù)存在顯著差異(38.9% vs 29.2%，P=0.020)，而在是否合并高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病及頸動(dòng)脈斑塊、內(nèi)膜是否增厚上無(wú)明顯差異(見表1)。

表1 計(jì)數(shù)資料的兩組間比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)

CSFP組的血紅蛋白(HB)水平[(140.26±15.46)g/L vs(144.30±15.61)g/L，P=0.004]、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)[4.52(4.16，5.01)pmol/L vs 4.80(4.29，5.30)pmol/L，P=0.001]、血肌酐值[62.00(54.00，73.97)μmol/L vs 67.92(57.82，77.48)μmol/L，P=0.003]、血尿酸水平[280.17(234.15，342.00)μmol/L vs 333.90(273.15，397.65)μmol/L，P<0.001]、血糖水平[4.86(4.46，5.64)mmol/L vs 4.96(4.53，5.80)mmol/L，P=0.027]和左室大小[47(45，50)mm vs 48(46，50)mm，P=0.023]均高于對(duì)照組；而血小板分布寬度(PDW)[12.40(11.13，14.20)% vs 12.00(10.73，13.70)%，P=0.032]、游離甲狀腺素(FT4)[16.14(14.59，17.79)pmol/L vs 15.72(13.91，17.41)pmol/L，P=0.039]、總膽固醇(TC)[(4.26±0.89)mmol/L vs(3.99±0.92)mmol/L，P=0.001]、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)[1.23(1.01，1.47)mmol/L vs 1.07(0.93，1.36)mmol/L，P<0.001]、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)[2.80(2.14，3.42)mmol/L vs 2.57(1.93，3.24)mmol/L，P=0.006]、載脂蛋白A1[1.24(1.03，1.39)mmol/L vs 1.10(0.99，1.30)mmol/L，P<0.001]和白蛋白水平[42.70(40.50，45.65)g/L vs 42.10(39.20，44.65)g/L，P=0.028]均低于對(duì)照組；在年齡、脈搏、收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)(BMI)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、促甲狀腺激素(TSH)、甘油三脂(TG)、載脂蛋白B、脂蛋白(a)、乳酸脫氫酶(LDH)及心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)上兩組間均無(wú)明顯差異(見表2)。

表2 計(jì)量資料的2組間比較

2.3 血管病變情況

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，在CSFP組中三支血管病變情況最多見，為124例(43.0%)，而單支血管病變和雙支血管病變的病例數(shù)一致，均為82例(28.5%)。在單支血管病變里，最多見的是左前降支67例(81.7%)，這與既往研究結(jié)果一致[6]。其次是右冠狀動(dòng)脈12例(14.6%)，左回旋支較少見，為3例(3.7%)(見表3)。

2.4 logistic回歸結(jié)果及ROC曲線

以分組為變量?jī)山M間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)是：性別、民族、吸煙、飲酒、HB、PDW、FT3、FT4、血肌酐、血尿酸水平、空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A1、白蛋白水平及左室舒張末期大小。將兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入到多因素logistic回歸分析提示：性別、民族、FT4、載脂蛋白A1和白蛋白水平是CSFP患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表4)。男性是CSFP的危險(xiǎn)因素(OR=1.846，95%CI1.220～2.794)；漢族和少數(shù)民族間比較，漢族是保護(hù)性因素(OR=0.559，95%CI0.377～0.828)。

表3 CSFP組冠狀動(dòng)脈血管病變情況統(tǒng)計(jì)分析

表4 多因素logistic多因素回歸分析

3 討論

自1972年CSFP的提出以來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有大量對(duì)其危險(xiǎn)因素的研究，但眾多的研究尚未明確CSFP的危險(xiǎn)因素。本實(shí)驗(yàn)回顧性分析288例CSFP患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CSFP更易發(fā)生于男性患者，與先前的研究結(jié)果一致[7]，且多因素logistics回歸分析可知男性為CSFP的危險(xiǎn)因素。既往心血管疾病的研究中發(fā)現(xiàn)男性為高發(fā)人群，女性的發(fā)病率較男性低，并且比男性晚10年出現(xiàn)[8]。推測(cè)可能是女性體內(nèi)雌激素對(duì)心血管的保護(hù)作用。Iorga等[9]提出雌激素通過(guò)舒張冠狀動(dòng)脈血管增加冠狀動(dòng)脈血供，減少心肌細(xì)胞損傷。且男性患者多有吸煙史，煙霧中的成分包括尼古丁等物質(zhì)通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘使血管痙攣及降低血液攜氧能力等機(jī)制而促進(jìn)冠心病的發(fā)生[10]，Ghaffari等[11]均發(fā)現(xiàn)CSFP患者更有可能是吸煙的男性患者。因此，針對(duì)男性且合并吸煙者，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)戒煙的重要性。

新疆為多民族聚居地區(qū)，初步分析發(fā)現(xiàn)CSFP的發(fā)病存在民族差異，經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)民族是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，少數(shù)民族更易出現(xiàn)CSFP現(xiàn)象，研究認(rèn)為冠心病存在民族間基因差異性，在漢族和維族之間發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的基因有43條，哈薩克族與漢族之間有1條差異基因，說(shuō)明民族間基因差異可能是CSFP患者的危險(xiǎn)因素[12]。但各民族間本身存在的生活習(xí)慣、環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)的差異也是不能忽視的因素。

本研究發(fā)現(xiàn)HDL-C、載脂蛋白A1在CSFP組均較低，且logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A1是CSFP的保護(hù)性危險(xiǎn)因素，HDL-C降低是冠心病的危險(xiǎn)因素，HDL-C的主要載脂蛋白是載脂蛋白A1[13]，HDL-C通過(guò)介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)減少血管內(nèi)皮脂質(zhì)的沉積。研究認(rèn)為CSFP與較高的LDL-C、載脂蛋白B和較低的載脂蛋白A1水平相關(guān)[14]，血脂異?？梢鹧軓椥詼p退、內(nèi)皮功能紊亂及管壁粥樣硬化。Cin等[15]對(duì)19例CSFP患者行血管內(nèi)超聲檢查，提示有冠狀動(dòng)脈管壁鈣化、內(nèi)膜增厚及粥樣硬化的存在。血清堿性磷酸酶(ALP)水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，CSFP組血ALP顯著升高，ALP可能通過(guò)焦磷酸化促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生，并認(rèn)為ALP升高是CSFP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。這也進(jìn)一步提示動(dòng)脈粥樣硬化促進(jìn)CSFP的發(fā)生，可能是CSFP的發(fā)病機(jī)制之一。甲狀腺功能減退可引起血脂代謝紊亂[17]，有研究認(rèn)為冠心病合并甲狀腺功能減退者TC和LDL-C更高，更有可能出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化[18]。結(jié)合本研究CSFP組FT4水平更低，但在是否合并甲狀腺功能減退，兩組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故未能進(jìn)一步探索甲狀腺功能與CSFP的關(guān)系，臨床中針對(duì)甲狀腺功能減退合并血脂異常的患者，仍應(yīng)積極對(duì)癥治療，預(yù)防CSFP的出現(xiàn)。

白蛋白是肝臟合成的具有轉(zhuǎn)運(yùn)多種物質(zhì)的蛋白質(zhì)，既往研究[19]認(rèn)為白蛋白通過(guò)清除過(guò)多的氧自由基具有抗氧化能力，氧化應(yīng)激的增加和抗氧化能力的失衡導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷[20]，Baysal 等[4]發(fā)現(xiàn)CSFP患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物顯著升高，本研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平低可能是CSFP的危險(xiǎn)因素，猜測(cè)白蛋白水平低下時(shí)機(jī)體氧化應(yīng)激的能力降低，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷促進(jìn)CSFP的發(fā)生。張偉和Yildiz等[21-22]均發(fā)現(xiàn)尿酸是CSFP的危險(xiǎn)因素，高尿酸與血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮生成減少有一定的相關(guān)性[23]，正常的冠狀動(dòng)脈血流離不開血管舒張、收縮因子的調(diào)節(jié)，NO是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管舒張因子，血管舒張、收縮作用的失衡導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂[24]，提示內(nèi)皮功能紊亂可能是CSFP的發(fā)生機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)CSFP組血尿酸水平較高，但非獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]樣本量偏少可能影響了結(jié)果的偏差，但仍提示針對(duì)尿酸高且有相關(guān)癥狀的患者應(yīng)提高警惕。

本研究認(rèn)為CSFP的關(guān)鍵是血脂紊亂引起管壁動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂，從而促進(jìn)CSFP的發(fā)生。CSFP以三支血管病變多見，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是全身動(dòng)脈硬化的體現(xiàn)，故認(rèn)為CSFP與動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)，但冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的差異如血管直徑大小、遠(yuǎn)端血流分支數(shù)目是出現(xiàn)單支CSFP發(fā)生的可能原因，研究認(rèn)為冠狀動(dòng)脈直徑的增寬可能是CSFP的形態(tài)學(xué)原因[6]，本研究未測(cè)量冠狀動(dòng)脈直徑寬度，故未能得出類似的結(jié)論，但在臨床工作中也應(yīng)該考慮此類現(xiàn)象。

CSFP的患者較正常人更可能出現(xiàn)心血管事件，故臨床上應(yīng)給予積極治療，從而減少CSFP的發(fā)生。本研究存在一定局限性，樣本量偏少，為單中心回顧性研究，且僅討論了臨床危險(xiǎn)因素，未對(duì)其深入機(jī)制進(jìn)行研究，尚需基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究來(lái)探索CSFP的發(fā)病機(jī)制。