肺癌靶向治療藥物EGFR-TKIs與其心臟毒性的研究進展

古力尼尕爾·麥麥提吐爾孫 付真彥

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054)

1 引言

據(jù)估計，2018年全球診斷的肺癌新病例有209萬例，占總病例的11.6%[1]，雖然肺癌流行病學(xué)和預(yù)防已發(fā)生顯著的變化，但肺癌仍是癌癥死亡的主要原因[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常見的類型，占肺癌的80%[3]。確診時大多數(shù)患者處于晚期，錯過手術(shù)治療的最佳時機，嚴重影響晚期肺癌患者的預(yù)后，使得化療成為治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)標準方案。然而，化療效果的平臺期及其不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用[4]。分子靶向治療因其療效顯著、特異性強和不良反應(yīng)少等，已成為晚期NSCLC的一線治療手段[5]。比較明確的針對 NSCLC 的治療靶點包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子和人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)，另外還有血管內(nèi)皮生長因子、單克隆抗體和多靶點小分子抑制劑等。

EGFR的異常表達與腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、化療耐藥和細胞異常增殖等密切相關(guān)。在NSCLC患者中已發(fā)現(xiàn)EGFR的過表達和突變[6]，因此，可通過抵抗EGFR的表達來有效地抑制腫瘤細胞的增殖。大量臨床試驗研究[7]結(jié)果表明，靶向EGFR的小分子抑制劑對NSCLC的治療效果良好，因此，小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)類藥物成為具有EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線治療方法。

基因靶點的發(fā)現(xiàn)為晚期肺癌的治療帶來了無限的可能性，但心血管并發(fā)癥迫使抗癌治療暫時或提前終止，降低生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致過早死亡，因此更好地了解靶向藥物引起的心臟毒性、早期診斷和治療將對未來NSCLC的治療及預(yù)后至關(guān)重要?，F(xiàn)重點探討2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)中推薦等級為Ⅰ級的幾種常見靶向治療藥物TKIs相關(guān)的心臟毒性副作用及其可能機制等。

2 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

EGFR是酪氨酸激酶受體ErbB家族的成員，它有四個密切相關(guān)成員：EGFR/HER-1(ErbB1)、HER-2(ErbB2)、HER-3(ErbB3)和HER-4(ErbB4)[8]。自發(fā)現(xiàn)抗EGFR治療癌癥以來，多種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)被合成并被批準用于臨床治療。由于第一代和第二代EGFR-TKIs抑制劑的耐藥性，使第三代TKIs抑制劑得以被發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。最近，第四代EGFR-TKIs抑制劑已被引入臨床評估，以對抗EGFR第三代突變(C797S)[9]。EGFR-TKIs常見的不良反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉、肝損傷、口腔黏膜炎、甲溝炎和間質(zhì)性肺炎等，雖然TKIs引起心臟毒性的發(fā)生率很低，但關(guān)于TKIs引起心臟毒性的報道日益增多，逐漸成為心血管及腫瘤學(xué)家關(guān)注的焦點。TKIs對心肌細胞的直接作用可導(dǎo)致心力衰竭、心肌病、傳導(dǎo)改變和QT間期延長，有時可導(dǎo)致惡性心律失常甚至心臟停搏。除心臟效應(yīng)外，TKIs還可引起血管效應(yīng)，導(dǎo)致動脈高血壓、動脈損傷和靜脈血栓栓塞等[10]。心臟毒性是TKIs最具挑戰(zhàn)性的副作用之一，每個TKIs可能通過不同靶點，以多種方式作用于心血管系統(tǒng)(見表1)。

表1 三代TKIs抑制劑相關(guān)心臟毒性描述

2.1 第一代EGFR-TKIs

2.1.1 吉非替尼

吉非替尼(gefitinib，GEF)可逆性作用于野生型和某些突變型EGFR，抑制EGFR酪氨酸的自體化磷酸化，從而進一步抑制下游信號傳導(dǎo)，以及促進腫瘤轉(zhuǎn)移。與其他酪氨酸激酶抑制劑不同，GEF被認為無顯著的心臟毒性，在說明書中亦無心臟毒性的描述，但近年來與GEF相關(guān)心臟毒性的報道有所增加。

Lynch等[11]曾報道過1例與GEF相關(guān)復(fù)發(fā)性心肌梗死的案例。也有其他文獻[12]報道GEF治療中最可能的心臟毒性是急性冠狀動脈綜合征，并推測其風(fēng)險是由于血小板的反應(yīng)性增高引起。第一種假說認為GEF顯著提高血小板產(chǎn)生血栓素A2 的能力，從而促進血栓的形成。另一種假說則認為，GEF直接損害動脈粥樣硬化斑塊，使斑塊破裂。

值得注意的是，日本靜岡市癌癥中心報道[13]1例56歲女性因晚期NSCLC接受GEF治療7個月后被診斷患有GEF誘導(dǎo)的心肌??；在停用GEF，給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑后，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；3個月后，左室射血分數(shù)明顯改善(58% vs 28%)，胸片顯示心臟擴大改善。這些結(jié)果表明，停用致病性藥物后，心肌病可逆。由此推測GEF可能有引發(fā)心肌病的潛在風(fēng)險。因此，當(dāng)出現(xiàn)患者基礎(chǔ)疾病無法解釋的心肌病相關(guān)臨床癥狀時，建議完善心臟磁共振和心肌活檢等檢查，進一步明確是否為心臟原因引起，但GEF導(dǎo)致心肌病的具體機制尚無明確報道。也有文獻[14-15]報道GEF可能會延長QT間期，但因缺乏臨床及實驗數(shù)據(jù)，其可靠性及機制目前尚不可知。

綜上所述，GEF可能引起的心臟毒性反應(yīng)主要為急性冠狀動脈綜合征、心肌病和QT間期延長等。Alhoshani等[16]通過進行體內(nèi)和體外大鼠研究，提出GEF通過調(diào)節(jié)心臟PTEN/Akt/FoxO3a通路的表達/功能和CYP1A1介導(dǎo)的反應(yīng)性代謝物的形成來誘導(dǎo)心臟毒性，但由于GEF引起心臟毒性機制的現(xiàn)有信息有限，其確切機制有待進一步研究。

2.1.2 厄洛替尼

厄洛替尼是一個強有力的、有選擇性的EGFR-TKIs，在EGFR過表達的人類腫瘤細胞中阻斷腫瘤細胞分裂，產(chǎn)生細胞周期阻滯，并啟動程序性細胞死亡。這將抑制ATP與EGFR細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，從而抑制受體細胞內(nèi)磷酸化并阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。厄洛替尼藥物說明書及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)中提及心血管并發(fā)癥包括心肌缺血或梗死及心律不齊。除此之外，有文獻報道使用厄洛替尼的患者在治療開始后QT間期延長(QTc延長中位數(shù)范圍為7～24 ms)[17]。Pinquié等[18]也報道了1例厄洛替尼治療相關(guān)的擴張型心肌病的新病例，提出長期厄洛替尼維持治療可能會引起擴張型心肌病。

厄洛替尼是如何引起心臟毒性副作用的，目前尚未找到可靠文獻記載，但卻有文獻[19]提出厄洛替尼可能與較低的心臟毒性風(fēng)險有關(guān)，并不一定是因為它單獨抑制了EGFR，而是因為信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號上調(diào)，允許適應(yīng)性脂肪酸代謝維持心臟功能，因此，靶向藥物引起心血管并發(fā)癥的具體機制可能需綜合分析。

2.1.3 ?？颂婺?/p>

埃克替尼是中國國家藥品監(jiān)督管理局批準的第一代EGFR-TKIs，目前只在中國上市使用，用于治療EGFR 19缺失或L858R突變的NSCLC，與兩種較早的第一代EGFR-TKIs(GEF和厄洛替尼)具有類似的分子結(jié)構(gòu)[20]。與GEF相比，?？颂婺岬寞熜嗨疲踩愿肹21]。雖然GEF所致心臟毒性的文獻報道日漸增多，但作為分子結(jié)構(gòu)相似的?？颂婺幔瑹o論在藥品說明書中還是文獻報道中，都未找到與其相關(guān)心臟毒性副作用的描述。

值得注意的是，Peng等[22]報道?？颂婺峥娠@著降低野百合堿誘導(dǎo)肺動脈高壓的大鼠右心室收縮壓和右心室肥厚指數(shù)，改善野百合堿誘導(dǎo)的肺血管重構(gòu)，并且提出這種作用可能是通過抑制EGFR-Akt/ERK信號通路來預(yù)防肺動脈平滑肌細胞的功能障礙。

?？颂婺崾欠衲芤鹦呐K毒性，目前無從考證，仍需腫瘤科及心內(nèi)科醫(yī)師密切關(guān)注。

2.2 第二代EGFR-TKIs

2.2.1 阿法替尼

阿法替尼是ErbB家族受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，不可逆地結(jié)合到EGFR的半胱氨酸797位點以及HER-2和HER-4中相應(yīng)的半胱氨酸805和803位點[23]。

Nuvola等[24]曾報道1例71歲女性吸煙者在患有4期EGFR突變肺癌，既往確診為心房顫動和高血壓，基線超聲心動圖顯示左室射血分數(shù)為60%，在用阿法替尼治療1個月后超聲心動圖提示左室射血分數(shù)為40%、舒張功能障礙、左心室擴張和心包積液，停用阿法替尼1周后左室射血分數(shù)正常(60%)，并由此推測心功能障礙與HER-2抑制有關(guān)。

2.2.2 達克替尼

達克替尼不可逆地抑制EGFR，是 EGFR突變陽性晚期肺癌患者的一線治療藥物，對所有3種激酶活性的ErbB家族成員(EGFR/HER-1、HER-2和HER-4)都有活性。達克替尼在無進展生存期和應(yīng)答持續(xù)時間方面皆優(yōu)于GEF[25]。

試驗表明達克替尼治療在影響QT間期、心率或PR間期等方面缺乏臨床相關(guān)效應(yīng)[26]，在藥品說明書中及其他相關(guān)文獻報道中均未找到心臟毒性相關(guān)描述。

2.3 第三代EGFR-TKIs

奧西替尼是第三代不可逆酪氨酸激酶抑制劑，被歐洲藥品管理局批準用于具有T790M突變的EGFR突變患者[27]。試驗證明，與第一代EGFR-TKIs相比，奧西替尼具有良好的安全性，不良事件級別≥3的發(fā)生率更低(42% vs 47%)，然而，奧西替尼治療組心臟毒性發(fā)生率增加，對FDA不良事件數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)，與第一代或第二代EGFR-TKIs相比，奧西替尼可增加心房顫動、心電圖QT間期延長和心力衰竭的發(fā)生率[28]。

已有病例[29-33]報道奧西替尼可引起可逆性心力衰竭，Piper-Vallillo等[34]進行的兩項試驗的558例服用奧西替尼治療的患者中，有21例(3.8%)發(fā)生了心力衰竭。有文獻推測奧西替尼引起心力衰竭可能與其抑制HER-2有關(guān)[35]。Schiefer等[36]分享的病例中，在服用奧西替尼治療11個月后患者突然出現(xiàn)Ⅲ級QT間期延長(560 ms)，并且在停藥5 d內(nèi)QT間期恢復(fù)正常。奧西替尼也被報道可導(dǎo)致嚴重的心功能障礙，如心肌炎。Oyakawa等[37]報道了1例奧西替尼引起的心肌炎，在停用奧西替尼12周后，左室射血分數(shù)仍無改善。綜上所述，奧希替尼可能導(dǎo)致的心臟毒性也許不僅局限于說明書中所描述的幾種，并且其潛在機制尚不清楚，因此治療期間更需謹慎。

3 結(jié)論

TKIs治療后的心臟毒性報道層出不窮，暴露了當(dāng)前臨床前藥物試驗在預(yù)測心臟毒性副作用方面的落差。TKIs類藥物引起心血管并發(fā)癥的多樣性，大多數(shù)NSCLC患者年齡較大，且多數(shù)已合并有心血管疾病，使得NSCLC患者的心臟管理難上加難。不幸的是，目前對TKIs類藥物引起心臟毒性機制的了解有限，并且無可靠的方法預(yù)測TKIs治療過程中的心臟毒性。因此，針對接受靶向藥物治療的晚期肺癌患者的心血管監(jiān)測不容小覷。為了在“保命”及“護心”中取得平衡，在靶向藥物治療全程識別有心臟毒性風(fēng)險的患者，對其實施預(yù)防措施至關(guān)重要。

4 討論

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1受體激動劑，具有較強的心臟保護作用，其機制尚不清楚。國外已有實驗證據(jù)[38]表明利拉魯肽通過其抗氧化特性和激活存活激酶來保護心臟免受GEF引起的心臟損傷。機制可能為利拉魯肽通過上調(diào)存活激酶(ERK1/2和Akt)和下調(diào)應(yīng)激激活激酶(JNK和P38)提供保護。使用利拉魯肽是否真的能避免GEF引起的心臟損傷作用，目前尚無可靠臨床數(shù)據(jù)，需進行更多動物實驗等來驗證此觀點。

HER-2是酪氨酸激酶跨膜受體家族中的一員，在心肌細胞膜中表達，在心肌細胞生長、存活和保護心臟毒素方面發(fā)揮作用。曲妥珠單抗作為HER-2抑制劑的代表藥物，其心臟毒性副作用機制被認為與其抑制HER-2相關(guān)，作為同樣有抑制HER-2作用的阿法替尼、達克替尼以及奧西替尼等TKIs類藥物引起心血管毒性的機制是否與曲妥珠單抗相似，有待更多實驗數(shù)據(jù)驗證。