利用深度學習實現(xiàn)CT圖像上腎臟腫瘤徑線自動測量的臨床可行性

孫兆男，劉佳，崔應譜，劉想，張曉東，王霄英，林志勇，張耀峰

近年來，因常規(guī)體檢及腹部不適就診的患者在行影像學檢查時，腎臟腫瘤的檢出率明顯增加[1]。腎部分切除術(partial nephrectomy，PN)及根治性腎切除術(radical nephrectomy，RN)是局限性腎腫瘤臨床干預的主要方案。因此與臨床決策相關的可切除性評估、術式選擇及圍手術期結局預測需要綜合腫瘤形態(tài)、位置、解剖關系等多種因素進行評估。長期以來，多種評分系統(tǒng)被相繼提出。在R.E.N.A.L評分[2]、PADUA評分[3]、CI評分[4]及DAP評分[5]評分系統(tǒng)中，均將腎腫瘤直徑或半徑作為是否可行PN的重要評分變量，直徑或半徑測量值越大，評分越高，腫瘤切除相關的復雜性也就越高。2014年發(fā)布的EAU指南[6]推薦，對于cT1a期和部分cT1b期腫瘤患者，可首選行PN，對于較大的及較復雜的中心性生長的腎腫瘤，則多采取RN。

泌尿系多期增強CT在顯示腎腫瘤及周圍解剖結構有一定優(yōu)勢，是診斷、分期、評分的首選影像學檢查[7]。目前臨床實踐中，腎臟腫瘤徑線測量值可通過CT圖像直接獲得。影像醫(yī)生對腫瘤測量時先逐層閱圖尋找腫瘤最大層面，再通過多方向重組測量腫瘤的三維徑線，雖然是簡單的測量工作，仍需要投入一定的時間。且對于形態(tài)欠規(guī)則的腫瘤，醫(yī)生難以準確尋找最大層面的位置，由于選取測量層面的不同、測量誤差等導致醫(yī)生之間乃至同一醫(yī)生不同次測量間的一致性差。因此，亟需一種全自動的、準確性高及重復性高的腫瘤徑線測量方法，以減輕影像醫(yī)生測量腫瘤徑線的時間成本，提高書寫報告的效率。

計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)已被廣泛用于腫瘤的影像學評估。其中以U-Net[8]為代表的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡在醫(yī)學圖像分割任務中表現(xiàn)良好。目前，多項研究證實利用深度學習在CT圖像上實現(xiàn)腎臟腫瘤分割結果較為準確[9-10]。本單位早期研究中，利用441名腎臟腫瘤患者的皮髓質期CT圖像，基于兩個級聯(lián)的3DU-Net模型，實現(xiàn)腎臟區(qū)域的定位任務和腎臟腫瘤的精細分割任務，已完成腎臟腫瘤分割模型的訓練，在測試集中，分割腎臟、腎腫瘤、腎囊腫的平均Dice系數(shù)分別為0.973、0.844、0.536[11]，整體分割的準確性較好，并可實現(xiàn)腎臟腫瘤短徑、中徑、長徑及腫瘤體積的自動測量。

本研究旨在驗證腎臟腫瘤分割模型對腎腫瘤徑線自動測量的準確性，探索測量結果自動植入報告的臨床可行性。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)收集

此研究屬于回顧性研究，獲得本院倫理審查委員會同意[倫理批件號2019(169)]。從本院影像科信息系統(tǒng)及病案系統(tǒng)中回顧性收集2019年5月1日-2019年11月29日經(jīng)手術病理證實的腎腫瘤患者的影像圖像及結構式報告進行分析。納入標準為：影像報告診斷為腎腫瘤的全部數(shù)據(jù)。排除標準為：a)未在影像檢查后1月內于本院行腎根治性切除術、部分切除術，無本院病理數(shù)據(jù)(n=116)；b)病例資料不完整(n=10)；c)CT圖像無皮髓質期薄層圖像(n=2)；d)結構式報告信息不完整(n=15)；e)掃描范圍未包括全部腎臟，圖像有偽影(n=1)；f)既往腎臟相關手術史(n=4)。最終納入154例腎腫瘤患者的影像圖像及結構式報告進行分析，男94例，女60例，年齡16～86歲，平均55±13歲。

2.CT掃描方案

皮髓質期薄層圖像來源于本科四臺CT：GE Light Speed VCT、GE Discovery CT 750 HD、Philips ICT 256和Siemens Somatom Definition Flash CT。掃描方向為頭足位，掃描范圍從腎上腺到腎下級，管電壓120 kV，管電流自動毫安秒，螺距0.600～0.984，掃描層厚5 mm，矩陣512×512，重建層厚1 mm，層間距1 mm，對比機采用非離子型碘對比劑(320 mg I/mL)，劑量為每公斤體重0.5 g碘或90 mL碘佛醇加20 mL生理鹽水沖管，注射流率3.0 mL/s。使用自動觸發(fā)掃描方式時，觸發(fā)點設置在胸12椎體水平腹主動脈處，觸發(fā)閾值設置為100 HU。在達到觸發(fā)閾值后延遲12 s開始掃描皮髓質期。如果使用固定時間延遲掃描模式，則在注射對比劑后25～40 s進行皮髓質期掃描。

3.獲取腎臟腫瘤三維徑線

①模型測量值：我科現(xiàn)已完成基于U-Net在皮髓質期CT圖像上的腎臟腫瘤分割模型[10]。利用該模型自動分割本研究納入的全部數(shù)據(jù)(圖1a)，并進一步利用最小體積包圍盒算法(圖1b)，使模型自動輸出腎臟腫瘤的三維經(jīng)線，即長徑、中徑及短徑(圖1c)。

②醫(yī)生測量值：醫(yī)生測量值來源于本單位腎臟腫瘤結構式報告。測量方法參考圖1d、e。結構式報告中腎腫瘤的三維徑線為臨床常用的左右徑、前后徑、上下徑，進一步三組數(shù)據(jù)進行大小排序，轉換為相對應的短徑、中徑、長徑，此徑線作為本研究的醫(yī)生測量值。

圖1 腎腫瘤徑線的測量方法示例。a～c為自動分割及測量，d～e為醫(yī)生測量。a)U-Net模型在皮髓質期CT圖像上分割得到的腎腫瘤區(qū)域；b)最小體積包圍盒算法得到腎腫瘤的長徑、中徑、短徑；c)測量結果自動填寫到結構式報告；d)醫(yī)生測量腎腫瘤左右徑、前后徑、上下徑；e)醫(yī)生填寫至結構式報告。

③參考值：兩位影像醫(yī)生對本研究納入的全部數(shù)據(jù)進行腎腫瘤標注，標注方法與既往研究相同[11]，標注效果可參考圖1a。采用最小體積包圍盒算法，計算此腎臟腫瘤標簽的三維徑線，即長徑、中徑及短徑，作為本研究腎臟腫瘤三維徑線的參考值。

4.模型自動分割及徑線測量的評價

①分割性能評價：Dice相似性系數(shù)(Dice similarity coefficient，DSC)[12]是用于評價兩個數(shù)據(jù)集相似性的參數(shù)，目前最常用于分割圖像的相似性評估，計算公式見公式(1)。X代表模型自動分割腎臟腫瘤區(qū)域的體素數(shù)量，Y代表醫(yī)生標注的腎臟腫瘤區(qū)域的體素數(shù)量，X∩Y是以上二者間重疊部分的體素數(shù)量，DSC的取值區(qū)間為0～1，越接近1代表兩個數(shù)據(jù)集的相似度越好。本研究計算了模型自動分割的腎臟腫瘤區(qū)域與影像醫(yī)生標注的腎臟腫瘤區(qū)域的DSC，用于客觀評價腎臟腫瘤分割模型的分割性能。

(1)

②腎腫瘤徑線測量值的評價：對參考值、醫(yī)生測量值、模型測量值三組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，以探討模型自動測量替代醫(yī)生手工測量的臨床可行性。

5.統(tǒng)計方法

統(tǒng)計軟件為Medcalc 15.8和SPSS 22.0。采用Kolmogorov-Smirnov (K-S)檢驗所有參數(shù)的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的計量資料采用平均值±標準差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示。采用非參數(shù)檢驗的Wilcoxon檢驗比較不同測量方法所得徑線值，P<0.05代表差異具有統(tǒng)計學意義。采用Bland-Altman散點圖進行醫(yī)生測量參考值、模型測量值兩組數(shù)據(jù)的一致性評價，置信區(qū)間設置為95%。

結 果

1.患者資料

本研究入組的154例腎臟腫瘤患者的詳細臨床資料見表1。腫瘤完全位于腫瘤內部17例，外凸<50%為52例，外凸≥50%為85例；腫瘤密度均勻41例，密度混雜113例；病理分型為透明細胞型腎細胞癌88例，乳頭狀腎細胞癌16例，嫌色細胞型腎細胞癌23例，腎嗜酸細胞腺瘤11例，乏脂肪型腎血管平滑肌脂肪瘤14例，其他少見病理類型的腎細胞癌2例；病理T分期為T1期99例，T2期6例，T3期26例，腎臟良性腫瘤23例。

表1 三種測量方法所測腎腫瘤徑線 (cm)

2.腎腫瘤分割結果

154個腎臟腫瘤病灶中，以腫瘤為單位的平均DSC值為0.91，DSC的分布盒型圖見圖2，有133(86%)個腫瘤分割DSC值在0.8以上，僅8(5%)個腫瘤分割DSC低于0.5。進一步按照腫瘤密度的均質性進行分類，分為密度混雜(113/154)、密度均勻(41/154)兩組，圖2b展示了兩組腎腫瘤分割DSC值的分布盒形圖，可見密度混雜組的分割效果優(yōu)于密度均勻組。按照腎腫瘤相對于腎臟的外凸程度，將腫瘤分為三組，即外凸度≥50%(85/154)、<50%(52/154)及完全位于腎腫瘤內部(17/154)，可見腎腫瘤外凸程度越高，分割的準確性越好。圖3列舉了本研究腎腫瘤分割結果。

圖2 腎腫瘤分割DSC值的分布盒形圖。a)本研究所有腎腫瘤分割DSC值的分布盒形圖；b)按腫瘤均質性分類，不同類別腎腫瘤分割DSC值的分布盒形圖比較；c)按腫瘤外凸程度，不同類別腎腫瘤分割DSC值的盒形圖比較?？虮硎局形粩?shù)周圍的四分位范圍，延長線的長度為四分位間距的1.5倍。

圖3 CT皮髓質期周圍圖像上腎腫瘤的自動分割結果。a、b為分割效果好的病例。c、d為分割效果差的病例。a)腎腫瘤最大徑為6.4cm，密度混雜，外凸度>50%，DSC值為0.97；b)腎腫瘤最大徑為4.1cm，密度均勻，完全位于腎實質內，DSC值為0.96；c)腎腫瘤最大徑為1.7cm，密度混雜，完全位于腎輪廓內，DSC值為0，模型未分割出腎腫瘤；d)腎腫瘤最大徑為1.4cm，密度均勻，完全位于腎輪廓內，DSC值為0.04。

3.參考值、醫(yī)生測量值、模型測量值分析結果

將三種測量方法進行兩兩比較，得到的腎腫瘤徑線分析結果見表1。模型測量值與參考值相比，腎腫瘤短徑、中徑、長徑之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。腫瘤各徑線的醫(yī)生測量值均小于參考值，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腫瘤各徑線的模型測量值大于醫(yī)生測量值，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4.醫(yī)生測量值與模型測量值的一致性分析

本單位訓練腎腫瘤徑線測量模型的最終目的是替代醫(yī)生測量，因此進一步采用Bland-Altman散點圖分析醫(yī)生測量值與模型測量值的一致性。Bland-Altman分析結果顯示(圖4)兩種測量方法所得腎腫瘤的中徑、長徑的一致性較好，分別有4.5%(7/154)、3.2%(5/154)的數(shù)據(jù)位于95%置信區(qū)間之外，其中長徑的一致性最高。對于短徑，兩種測量方法的一致性欠佳，有5.8%(9/154)的數(shù)據(jù)位于95%置信區(qū)間之外。模型測量值和醫(yī)生測量值相比，腎腫瘤短徑差值為-1.02～1.47 cm，平均0.22 cm，腎腫瘤中徑差值為-1.2～2.2 cm，平均0.5 cm，腎腫瘤長徑差值為-1.1～2.7 cm，平均0.8 cm。

圖4 模型測量值和醫(yī)生測量值的腎腫瘤短徑、中徑、長徑結果的Bland-Altman散點圖。藍色實線代表兩種測量結果差值的平均數(shù)，極上、極下兩條紅色虛線代表95%置信區(qū)間的上下限。a)腎腫瘤短徑平均值與差異值；b)腎腫瘤中徑平均值與差異值；c)腎腫瘤長徑平均值與差異值。

討 論

腎腫瘤的大小對于術式選擇及患者預后有重要意義，尤其是腫瘤最大徑，是決定是否可行PN的主要參數(shù)之一，也是腎腫瘤分期的主要標準，因此對于腫瘤大小的測量是影像報告的重要價值體現(xiàn)，也是影像科醫(yī)生的常規(guī)任務。本研究探索了U-Net腎腫瘤分割模型對于腫瘤三維徑線測量的準確性，旨在為腎腫瘤大小測量提供準確、高效的衡量工具。研究結果證實，模型整體分割結果很好，且密度越不均勻、位置越外凸，分割的準確性越好。在分割結果很好的前提下，模型測量結果與參考值接近。其中，對于臨床最關注的腫瘤最大徑，即本研究的長徑，模型測量值比醫(yī)生測量值更接近于此研究定義的參考值，說明模型測量的徑線值有很高的準確性，更接近腫瘤大小的真實值。在模型測量值與醫(yī)生測量的一致性研究中，雖然模型測量值較醫(yī)生測量值偏大，但二者的總體一致性很好，加之測量結果更接近于真實值，進一步說明模型自動測量有望替代醫(yī)生手工測量，這也是目前人工智能(artificial intelligence，AI)輔助診斷軟件投入臨床實踐的主要切入點之一。

本單位訓練的腎腫瘤分割模型[11]是本研究的基石，采用的是經(jīng)典的U-Net分割網(wǎng)絡，模型訓練過程及腎腫瘤檢出率的分析已報道，此文不再贅述，主要集中于腎腫瘤徑線測量的分析。最小體積包圍盒算法(minimum volume bounding box algorithm)可以得到包含目標圖像所有像素點的一個最小的范圍，并可計算出徑線、面積、體積等幾何參數(shù)。本研究納入分析腫瘤徑線為長徑、中徑、短徑，實際上還可以自動獲取腫瘤體積，這是目前臨床工作中醫(yī)生難以輕松實現(xiàn)的。另外，本研究的一個創(chuàng)新點是將徑線測量值對接到AI臨床落地平臺——結構式報告中[14-15]，醫(yī)生可參考分割結果決定是否接受徑線值，可實現(xiàn)臨床交互功能，優(yōu)化影像報告流程[16]，具體臨床植入流程見圖5。

圖5 腎腫瘤分割模型臨床植入流程圖。

本研究存在不足之處，此項研究的醫(yī)生測量值是回顧性收集的本單位結構式報告中儲存的左右徑、前后徑、上下徑，經(jīng)過大小排序后轉換為長徑、中徑、短徑，雖然不是完全對應的，但基于上述最小體積包圍盒的原理以腫瘤大多為球形的形態(tài)特點，認為二者是存在可比性的，目前在很多其他腫瘤分割及測量的研究[17-22]中得到證實。其次，本研究樣本量較少，僅屬于方法可行性的探索研究，仍需多中心、大樣本研究驗證結果的可靠性。腎臟腫瘤病理類型多樣[13]，但臨床可按密度分為囊性腎腫瘤和實性腎腫瘤，在囊性腎腫瘤中，發(fā)病率最高的是單純性腎囊腫，屬于肯定的良性病變，因此本單位研發(fā)腎腫瘤分割模型時，單純性腎囊腫和其他有惡性潛能的腎腫瘤作為兩個標簽輸入模型，模型的輸出結果也是兩種，考慮到臨床意義，本研究僅關注有惡性傾向的腎腫瘤，未分析單純性腎囊腫。另外由于本研究納入的病例是于本院行CT檢查診斷且行手術治療的腎腫瘤，使得研究缺少Bosniak Ⅱ類、Bosniak ⅡF類乃至部分Bosniak Ⅲ類[23]的腎囊腫，數(shù)據(jù)存在一定偏倚，由于此類腫瘤本身是傾向良性或性質待定建議隨訪的，因此出于臨床意義考慮，認為偏倚尚可接受。最后，本研究為回顧性收集的數(shù)據(jù)，缺少手術切除后腎腫瘤長徑、中徑、短徑測量值的金標準，既往研究證實CT圖像上腎臟體積測量值容易獲得且接近體內真實值[24]，關于徑線測量值與金標準的對比，未來可通過前瞻性研究進一步證實。

總之，基于U-Net的自動分割模型對腎臟腫瘤徑線測量結果是可靠的，且可通過腎腫瘤結構式報告這一信息化載體，植入真實臨床工作場景中，優(yōu)化影像工作流程。