非酒精性脂肪肝病MR mDixon脂肪分數與肝功能及左心室結構功能相關性研究

馬運婷，鄭月，趙新湘

非酒精性肝脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種由環(huán)境和遺傳因素共同導致的慢性肝病，影響世界上多達三分之一的成年人[1]，且發(fā)病率在年輕人中呈上升趨勢，其特征為肝臟脂肪積累≥5%。近期，越來越多的研究表明NAFLD與肝功能及左心室結構功能障礙密切相關，其不僅會導致肝功能受損、增加肝臟相關的發(fā)病率和死亡率，還可引起左心室重塑和心力衰竭，最終導致患者死亡[2-3]。有報道顯示心血管疾病是NAFLD患者的主要死亡原因[4]，但此類研究多是基于超聲(ultrasound，US)和計算機體層成像(computed tomography，CT)，兩者均未對肝臟脂肪含量進行量化評估，且既往研究已表明，與US和CT相比，MR mDixon序列對肝臟脂肪含量的量化評估更為準確[5]。目前，國內仍缺乏NAFLD MR mDixon肝臟脂肪分數(liver fat fraction，HFF)與肝功能及左心室結構功能的相關性研究。因此，本研究的目的是利用MR mDixon定量測定NAFLD的HFF，分析NAFLD與肝功能及左心室結構功能的相關性。

材料與方法

1.研究對象

本研究納入2020年1月-2021年1月在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院經磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)診斷的無臨床癥狀的NAFLD患者110例，所有患者一周內均行肝功能生化指標、超聲心動圖檢查。排除肝臟疾病3例、長期大量飲酒者(乙醇攝入量男>140g/周、女>70g/周)7例、惡性腫瘤2例及嚴重心臟疾病者4例，最終納入研究的NAFLD患者94例。

2.研究方法

收集研究對象的性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等資料，測量身高、體重，并計算體質指數(kg/m2)=體重(kg)/身高2(m2)，測量血壓(收縮壓、舒張壓)。采集空腹靜脈血進行生化指標檢測，包括丙氨酸氨基轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨?；D移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)、甘油三脂(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐、尿酸。

采用Philips Achieva 3.0T TX行腹部MR mDixon序列掃描，經MR后處理軟件測量HFF。mDixon序列參數：TR 3.80 ms， TE 1.31 ms ，FOV 400 mm×400 mm，層厚4.0 mm。mDixon T1WI序列一次掃描后獲得4組圖形，即同相位、反相位、水像及脂像。

采用Philips iE33超聲對所有納入研究的觀察者采用M型超聲、二維超聲及脈沖頻譜多普勒技術測量，每項指標分別測量三次取平均值。記錄以下參數：左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)及左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。采用脈沖頻譜多普勒技術測量舒張早期二尖瓣口血流速度峰值E峰/舒張晚期二尖瓣口血流速度峰值A峰(E/A)。采用美國超聲心動圖學會推薦的成人超聲心動圖量化標準計算左心室心肌質量(left ventricular mass，LVM)及左心室質量指數(left ventricular massindex，LVMI)。計算公式如下：LVM=0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]+0.6，體表面積(body surface area，BSA) =0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529，LVMI=LVM/BSA。以LVEDd、LVPWT、IVST、LVM及LVMI評估左心室結構，以LVEF評估左心室收縮功能，以E/A值評估左心室舒張功能。當E/A值小于1，即認為患者的左心室舒張功能下降，為舒張功能不全。

根據測得的HFF分為NAFLD組(HFF≥5%)和健康對照組(HFF<5%)，進一步將NAFLD組分為輕度(5%≤HFF<10%)、中度(10%≤HFF<25%)、重度(HFF≥25%)3個亞組。各組影像資料見圖1～4。

圖1 健康對照組，HFF為 0.37%。a)同向位；b)反相位。 圖2 輕度NAFLD，HFF為7.55%。a)同向位；b)反相位。 圖3 中度NAFLD，HFF為17.22%。a)同向位；b)反相位。 圖4 重度NAFLD，HFF為31.87%。a)同向位；b)反相位。

3.統(tǒng)計學分析

結 果

本組納入研究的NAFLD患者94例，男32例，女62例，平均年齡(55.99±12.51)歲。同期納入性別年齡匹配的健康志愿者20例，平均年齡(53.10±6.09)歲。

1.NAFLD組與健康對照組參數比較

兩組觀察者的收縮壓、舒張壓、體質量指數(body mass index，BMI)、ALT、AST、TG、尿酸差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，兩組的年齡、性別、GGT、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐，有無吸煙、高血壓、糖尿病差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

兩組觀察者的IVST、LVPWT、LVM、LVMI、E峰、A峰、E/A差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，兩組的LVEDd、LVEF差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表2。

表2 對照組與NAFLD組及輕、中、重度NAFLD組間左心室結構功能指標比較

2.輕、中、重度NAFLD組間參數比較

年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、GGT、TG、TC、HDL-C，LDL-C、肌酐在三組間中比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。ALT、AST在NAFLD輕度與重度、中度與重度中比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)，在NAFLD輕度與中度中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；尿酸在NAFLD輕度與中度、輕度與重度中比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.005)，在NAFLD中度與重度中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表1 對照組與NAFLD組及輕、中、重度NAFLD組間一般資料比較

LVEDd、IVST、LVPWT、LVM、LVMI、E峰、A峰、LVEF在三組中比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表2。E/A在NAFLD輕度與中度、輕度與重度中比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)，在NAFLD中度與重度中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 輕、中、重度NAFLD組間比較有差異指標

3.血清生化指標及左心室舒張功能指標與輕、中、重度NAFLD的相關性分析

ALT、AST、尿酸與 NAFLD嚴重程度呈輕度正相關(P均<0.05)，E/A與NAFLD嚴重程度呈輕度負相關(P<0.05)，見表4。

表4 左心室舒張功能指標與輕、中、重度NAFLD的相關性分析

討 論

1.NAFLD對肝功能的影響

本研究顯示NAFLD患者的ALT、AST較正常對照組均升高，且在重度NAFLD中明顯升高，提示重度NAFLD患者肝功能明顯受損。相關性分析顯示ALT、AST與肝臟脂肪變性程度呈正相關，提示這些指標可以預測NAFLD的嚴重程度。既往研究也顯示ALT不僅可以預測NAFLD的發(fā)病風險[6]，還可以反映肝臟脂肪變性的嚴重程度[7]，與本組研究結果一致。NAFLD患者ALT、AST增高的原因可能是由于肝細胞內脂肪滴的沉積，在此基礎上出現肝臟的炎性改變及纖維化，導致正常肝細胞減少，進而導致肝臟功能受損。本組研究顯示ALT、AST在輕度與重度、中度與重度NAFLD之間差異有統(tǒng)計學意義，而徐錦媚等[8]采用超聲對脂肪肝分度研究顯示ALT、AST在中度與重度NAFLD之間差異無統(tǒng)計學意義，分析原因可能是超聲對NAFLD分度存在一定的局限性，而本研究MR mDixon HFF是定量評估，對NAFLD分度更為準確，且馬靜等[9]對經肝穿刺活檢確診的NAFLD患者研究也得出，MR mDixon HFF與NAFLD的脂肪變性程度呈正相關。既往研究顯示高尿酸血癥會增加患NAFLD的風險[10]，但未驗證高尿酸血癥是否與NAFLD的嚴重程度存在一定關系，而本組研究進一步驗證了高尿酸血癥與NAFLD嚴重程度呈正相關，提示高尿酸血癥也可預測NAFLD的嚴重程度，發(fā)生機制可能與胰島素抵抗和氧化應激有關。

2.NAFLD對左心室結構和功能的影響

本組研究結果顯示：NAFLD組的E/A較對照組低，相關性分析顯示，E/A值與NAFLD的脂肪變性程度呈負相關，且在輕度與中度、輕度與重度NAFLD間差異有統(tǒng)計學意義，但在中度與重度NAFLD間E/A差異無統(tǒng)計學意義，提示相對于中度NAFLD患者，重度NAFLD患者左心室舒張功能進一步惡化程度較低。Jung等[11]采用超聲斑點追蹤技術也證明了NAFLD與左心室舒張功能障礙密切相關，但未驗證中度與重度NAFLD患者間的舒張功能是否存在差異。此外，與對照組相比，NAFLD組的IVST、LVPWT、LVM及LVMI均明顯升高，提示NAFLD患者存在左心室向心性肥厚。Petta等[12]對經肝組織活檢確診的NAFLD患者研究也發(fā)現，肝臟脂肪變性似乎與左心室肥厚相關。關于NAFLD脂肪變性程度對左心室結構的影響結果并不一致，本組研究顯示IVST、LVPWT、LVM及LVMI在輕、中、重度NAFLD間差異無統(tǒng)計學意義，但既往用超聲診斷的NAFLD研究顯示[11]，左心室結構參數IVST、LVPWT、LVM及LVMI隨著NAFLD脂肪變性程度的增加而增加，因此還需要多中心大樣本的研究進一步驗證。NAFLD患者左心室結構和舒張功能受損可能與氧化應激、慢性炎癥及心肌細胞脂毒性損傷相關。氧化應激不僅可誘導細胞凋亡，還會觸發(fā)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等細胞因子的產生，而這些炎癥因子會導致心臟的幾何形狀和功能的改變。關于NAFLD對左心室收縮功能的影響結果也不一致。本組研究顯示LVEF在NAFLD組與對照組間差異無統(tǒng)計學意義，與Petta等[12]、Chiu等[13]、Fotbolcu等[14]的研究結果一致，但Kotronen等[6]的研究顯示，NAFLD組較健康對照組的LVEF明顯降低，Bekler等[15]對NAFLD患者的右心室功能進行研究，也證明了NAFLD患者雖有右心室舒張功能受損，但右心室射血分數依然保留。近年來，一項近30年的隨訪研究也證實NAFLD對左心室結構和功能的影響與時間密切相關[16]。因此，下一步可能還需結合NAFLD的病程進行研究。

目前，NAFLD引起心臟損傷的關系尚不清楚，可能與下述機制有關：①NAFLD介導的慢性炎癥對心臟的影響：NAFLD患者會同時伴有C-反應蛋白、IL-6、細胞粘附因子及P-選擇素升高[17]，而這些炎癥因子與冠狀動脈微血管的損害密切相關，最終導致左心室僵硬和心力衰竭。②心外膜脂肪的異常聚集：研究表明NAFLD脂肪變性程度與心外膜脂肪厚度呈正相關[18]，而心外膜脂肪細胞通過旁分泌作用，分泌的脂肪因子主要損傷冠脈血管內皮細胞[19]，最終導致左心室舒張功能受損和左心室重構。③胰島素抵抗：NAFLD可誘導胰島素抵抗[20]。胰島素抵抗增加肝臟和心臟周圍脂肪的沉積、促進炎癥因子的釋放，這些因素會導致血管內皮損傷，進而導致微循環(huán)障礙。同時，胰島素抵抗會刺激心肌細胞增生，引起患者的左心室后壁厚度和室間隔厚度明顯增加，致使心肌肥厚，導致左心室舒張功能障礙。

3.本組研究局限性

本研究具有一定的局限性。首先，盡管MR mDixon技術可以定量評估NAFLD患者的脂肪含量，但病理活檢才是NAFLD的金標準。其次，本組左心室結構和功能參數的評價是采用超聲心動圖，可能存在操作者的影響，若能應用心臟磁共振的T1-mapping和心肌應變分析NAFLD與左心室結構和功能的相關性可能更完美。最后，本組未對NAFLD病程進行分析。

綜上，采用MR mDixon HFF可準確對NAFLD進行分級。NFALD會導致患者的肝功能、左心室結構及舒張功能不同程度的損傷，隨著NAFLD的嚴重程度增加，肝功能和左心室舒張功能損傷程度會進一步加重。因此，對于NAFLD患者應積極檢測、早期干預，避免嚴重的肝功能和心功能損傷。