基于CT動(dòng)脈晚期特征列線圖術(shù)前預(yù)測胃癌分化程度

王玉婷，譚玲玉，喬香梅，季長風(fēng)，李琳，劉松

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因[1]。胃癌的分化程度對治療方案和預(yù)后有很大影響，低分化往往伴隨著預(yù)后不良[2-3]。目前，胃癌分化程度的術(shù)前評估主要依靠內(nèi)鏡活檢，而內(nèi)鏡取樣僅限于粘膜表面[4]。對于相對較大的腫瘤，取樣組織為中分化/高分化，但腫瘤深部可能含有分化差的成分。

圖1 67歲，男，低分化胃癌，位于胃體和胃竇部。a)平掃期、b)40s 動(dòng)脈晚期示病灶(箭)與鄰近粘膜分界較清(明顯增強(qiáng))、病灶粘膜線中斷，彌漫性增厚，浸潤性生長及“分層”征；c)門脈期；d)延遲期。 圖2 男，67歲，胃竇癌。a)40 s動(dòng)脈晚期病灶的最大橫軸面上勾畫興趣區(qū)，并在其他三個(gè)時(shí)期的同一橫軸面上復(fù)制；b)病理確診為低分化胃癌(HE，× 100)。

多層螺旋CT可以全面評估腫瘤形態(tài)，是目前胃癌常用的影像評估手段[5]。不同分化程度的胃癌，因惡性程度不同，CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)有差異。如何更好的顯示胃癌CT形態(tài)學(xué)特征尤為重要。胃癌起源于粘膜層，而粘膜層在動(dòng)脈晚期強(qiáng)化明顯[6]。Lee等[7]的研究也表明，早期胃癌在動(dòng)脈晚期(38～45 s)能夠更好的顯示典型和非典型病灶的增強(qiáng)模式。而門脈期(60～70 s)則更多用于評估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及TNM分期[8-9]。故筆者假設(shè)動(dòng)脈晚期可能會(huì)顯示胃癌更多的形態(tài)學(xué)特征，也許可以找到不同分化程度胃癌的代表性特征。之前一篇文獻(xiàn)也表明，胃癌的原發(fā)病變在動(dòng)脈晚期中顯示良好[6]。 因此，本研究旨在使用基于40 s動(dòng)脈晚期CT圖像參數(shù)的列線圖術(shù)前預(yù)測胃癌分化程度。

材料與方法

1.病例資料

回顧性納入本院2019年4月-2020年5月經(jīng)病理證實(shí)的胃癌患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為胃癌；②術(shù)前2周內(nèi)行腹部增強(qiáng)CT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行胃癌系統(tǒng)或局部治療(n=8)；②無組織學(xué)分化資料(n=6)；③無40 s動(dòng)脈晚期圖像(n=29)；④病灶體積小(長徑<1 cm)，CT圖像上難以辨認(rèn)(n=26)；⑤胃充盈不佳(n=15)；⑥呼吸或胃腸蠕動(dòng)偽影嚴(yán)重(n=3)。最終納入188例患者，按2:1分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組，訓(xùn)練組126例，驗(yàn)證組62例。訓(xùn)練組低分化胃癌85例，中/高分化胃癌41例，驗(yàn)證組低分化胃癌42例，中/高分化胃癌20例。訓(xùn)練組中男94例，女32例，年齡31～ 91歲，中位年齡64歲。此外本研究額外納入62例2018年7月-2019年4月30 s動(dòng)脈期胃癌患者資料。

2.檢查設(shè)備和方法

采用64排螺旋CT(uCT 780，聯(lián)影)。所有患者在檢查前禁食6 h以上，飲用600～1000 mL溫水使胃擴(kuò)張，并于檢查前對患者做好呼吸訓(xùn)練?；颊哐雠P位，腳先進(jìn)，掃描范圍為上腹部或全腹部。平掃后，采用高壓注射器以3.0 mL/s的流率經(jīng)靜脈注射對比劑碘海醇(歐乃派克，350 mg I/mL)，劑量1.5 mL/kg。注射對比劑40 s、70 s和180 s后分別采集動(dòng)脈晚期(LAP)、門脈期和延遲期圖像。CT掃描參數(shù)為：管電壓100～120 kV，管電流150～250 mA，層厚5 mm，層間隔5 mm，視野35～50 cm，矩陣512×512，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.7 s，螺距1.0875。

3.圖像分析

由兩名醫(yī)師在對患者術(shù)后病理不知情的情況下共同分析CT圖像。兩人對動(dòng)脈晚期CT圖像上病灶進(jìn)行評估，并達(dá)成共識，具體如下：主要部位(賁門胃底、胃體、胃竇)；范圍(1個(gè)部位，>1個(gè)部位)；方位(小彎、大彎、前壁、后壁)；環(huán)周范圍(1/4圈、2/4圈、3/4圈、4/4圈)；粘膜線狀態(tài)(中斷型、增厚型)；形態(tài)(彌漫增厚型、隆起型)；“C”征(無、有)：邊界清晰的隆起型病灶伴有潰瘍表現(xiàn)為“C”征[6]；浸潤性(無，有)；潰瘍(無，有)；漿膜面不光整(無，有)；鄰近脂肪渾濁(無，有)；“分層”征(無，有)[6]。代表動(dòng)脈晚期低分化胃癌病灶CT圖像見圖1所示。

醫(yī)師1在動(dòng)脈晚期軸位圖像上腫瘤最大層面勾畫興趣區(qū)(region of interest，ROI)，包含強(qiáng)化最明顯的區(qū)域(圖2)，將其復(fù)制到相同層面的其它三期圖像上。將腫瘤在平掃、動(dòng)脈晚期、門脈期及延遲期的平均CT值分別記錄為Non-value mean、AP value mean、PP value mean及DP value mean。并記錄各期CT值的最大值和最小值。將平掃、動(dòng)脈晚期、門脈期、延遲期的平均CT值作為參考,計(jì)算增強(qiáng)后腫瘤衰減差異(△mean A-N、△mean P-N、△mean D-N、△mean P-A、△mean D-A、△mean D-P)，對比增強(qiáng)比(contrast enhancement rate，CER)按以下公式計(jì)算：CERAP/PP/DP=△mean A-N/△mean P-N/△mean D-N ÷Non-value mean。由醫(yī)師1勾畫病灶ROI提取的CT值相關(guān)參數(shù)預(yù)測胃癌分化程度。醫(yī)師2重復(fù)上述步驟用來評估觀察者間的一致性。

4.多參數(shù)模型建立

將訓(xùn)練組單變量分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量特征輸入二項(xiàng)式Logistic回歸計(jì)算出最佳模型。從最高的P值開始，采用了基于似然比檢驗(yàn)的向后消除法，舍棄對預(yù)測沒有顯著影響的特征，從而得出最簡約的模型。將多參數(shù)模型中的預(yù)測變量用R軟件包(3.5.2版：http：//www.Rproject.org)構(gòu)建列線圖。

5.病理評估

胃癌切除術(shù)后，所有標(biāo)本均按標(biāo)準(zhǔn)病理程序處理。根據(jù)WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(2019年版)[10]對每位患者組織學(xué)分化進(jìn)行回顧性評估和記錄，腫瘤分化分為兩組，第1組為低分化，第2組為中/高分化。此外，此次研究還收集了納入患者的術(shù)前內(nèi)鏡病理結(jié)果，并與術(shù)后病理結(jié)果對比。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS(22.0版Microsoft Windows x64，SPSS)、MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件(19.6.1版MedCalc Software Ltd,Ostend,Belgium;http://www.medcalc.org;2020)和R軟件包(3.5.2版：http://www.Rproject.org)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量采用chi-square或Fisher精確檢驗(yàn)評估(n<5)。連續(xù)變量的正態(tài)分布通過Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行評估。根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析低分化和中/高分化胃癌組間的差異，并用中位數(shù)、第1與第3四分位數(shù)表示。通過受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估其診斷效能，并計(jì)算ROC曲線下面積(area under curve，AUC)、敏感度、特異度和符合率。采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)評估列線圖的臨床實(shí)用性。采用Kappa檢驗(yàn)評估形態(tài)學(xué)特征的一致性(0.000～0.200，差；0.201～0.400，一般；0.401～0.600，中等；0.601～0.800，好；0.801～1.000，優(yōu))。CT值相關(guān)參數(shù)的觀察者間一致性用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評估(0.000～0.200，差；0.201～0.400，一般；0.401～0.600，中等；0.601～0.800，好；0.801～1.000，優(yōu))。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.胃癌患者人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)及CT圖像形態(tài)特征評估

40s LAP訓(xùn)練組低分化和中/高分化胃癌患者的CT形態(tài)學(xué)特征及人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表1，30s動(dòng)脈期的CT形態(tài)學(xué)特征及人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表2。

表1 兩組患者的CT形態(tài)學(xué)特征及人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的單因素分析

表2 兩組患者的CT形態(tài)學(xué)特征及人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的單因素分析結(jié)果

年齡及40 s動(dòng)脈晚期中主要部位、粘膜線狀態(tài)、形態(tài)、“C”征、浸潤性及“分層”征在低分化、中/高分化胃癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別和其他多項(xiàng)40s動(dòng)脈晚期CT圖像特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，分化較差的胃癌容易出現(xiàn)粘膜線中斷、彌漫性增厚、浸潤性生長和“分層”征。而30s動(dòng)脈期中僅粘膜線狀態(tài)、形態(tài)和浸潤性在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.常規(guī)CT值參數(shù)分析

40s LAP訓(xùn)練組低分化和中/高分化胃癌的定量CT參數(shù)的單變量分析結(jié)果見表3所示。低分化胃癌的延遲期平均值(P=0.005)、最大值(P=0.007)和最小值(P=0.046)均顯著高于中/高分化胃癌?！鱩ean D-N，△mean D-A和CERDP在低分化和中高分化胃癌組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。30s動(dòng)脈期CT值相關(guān)參數(shù)在兩組間有5組參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 40s動(dòng)脈晚期訓(xùn)練組低分化和中/高分化胃癌患者CT值相關(guān)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)描述和單變量分析

3.多參數(shù)二元Logistic回歸模型及列線圖構(gòu)建

40s LAP訓(xùn)練組多參數(shù)二元Logistic回歸結(jié)果見表4，40s LAP訓(xùn)練組和驗(yàn)證組ROC曲線見圖3。訓(xùn)練組預(yù)測低分化胃癌的最佳模型由年齡、浸潤性、形態(tài)、“C”征、DP value mean和DP value min等參數(shù)組成。多參數(shù)模型可預(yù)測低分化胃癌，以擬合參數(shù)≥0.62為閾值(AUC=0.849，P<0.001)診斷低分化胃癌的敏感度和特異度分別為80.00%和80.49%。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果示模型卡方值為4.182，P值為0.840，提示模型擬合良好。將該模型應(yīng)用于驗(yàn)證組得到的AUC值為0.762?；谟?xùn)練組多參數(shù)二元邏輯回歸模型構(gòu)建的預(yù)測低分化胃癌的列線圖見圖4。驗(yàn)證組中基于回歸的多參數(shù)模型列線圖的決策曲線分析見圖5，列線圖在一定的閾值范圍內(nèi)臨床凈獲益率最高。

圖3 40 s LAP訓(xùn)練組和驗(yàn)證組預(yù)測低分化胃癌多參數(shù)模型的ROC曲線圖。聯(lián)合年齡、浸潤性、形態(tài)、“C”征、DP value mean和DP value min的多參數(shù)模型。a)訓(xùn)練組，AUC為0.849；b)驗(yàn)證組，AUC為0.762。

圖4 聯(lián)合40s動(dòng)脈晚期CT圖像形態(tài)學(xué)特征、常規(guī)CT值參數(shù)和年齡的訓(xùn)練組多參數(shù)Logistic回歸模型預(yù)測低分化胃癌的列線圖。 圖5 驗(yàn)證組中基于回歸的多參數(shù)模型列線圖的決策曲線分析?？v坐標(biāo)表示凈獲益率，橫坐標(biāo)為閾值概率。紅線代表列線圖。藍(lán)線代表所有患者均為低分化胃癌。黑線代表所有患者均為中/高分化胃癌。和所有均為低分化胃癌患者(藍(lán)線)或均為中/高分化胃癌患者(黑線)相比，列線圖在一定的閾值范圍內(nèi)臨床凈獲益率最高。

表4 CT值參數(shù)及多參數(shù)模型預(yù)測低分化胃癌的診斷效能

4.術(shù)前內(nèi)鏡病理與術(shù)后病理的比較

40s LAP訓(xùn)練組納入的126位患者中有108位有術(shù)前內(nèi)鏡病理信息，在這108位患者中有86例(79.63%)與術(shù)后病理結(jié)果一致。

5.觀察者間一致性評估

40s LAP訓(xùn)練組所有常規(guī)CT值參數(shù)都顯示出良好至優(yōu)秀的觀察者間一致性(ICC=0.646～0.927)。有17個(gè)參數(shù)觀察者間一致性為優(yōu)。Non-value min、Non-value max、△mean D-P和CERDP均顯示好的觀察者間一致性。形態(tài)學(xué)特征中有7個(gè)形態(tài)學(xué)參數(shù)表現(xiàn)為優(yōu)秀的觀察者間一致性(0.801～1.000)，5個(gè)形態(tài)學(xué)參數(shù)表現(xiàn)為良好的觀察者間一致性(0.601～0.800)。

討 論

胃癌分化程度與治療方案及預(yù)后有關(guān)，低分化往往伴隨著預(yù)后不良[2-3]。目前，胃癌分化程度的術(shù)前評估主要依靠內(nèi)鏡活檢，而內(nèi)鏡活檢存在抽樣誤差。本研究對比訓(xùn)練組術(shù)前內(nèi)鏡病理和術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確率為79.63%。

本研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練組40s LAP圖像的形態(tài)學(xué)特征，包括主要部位、粘膜線狀態(tài)、形態(tài)、“C”征、浸潤性和“分層”征在低分化和中/高分化胃癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中訓(xùn)練組低分化的胃癌患者更容易發(fā)生在胃竇(36/85)，而中/高分化的胃癌則易出現(xiàn)在賁門胃底(17/41)，這也與張?jiān)频萚11]的研究結(jié)果一致。分化較差的胃癌更多表現(xiàn)為粘膜線中斷(44/85)，這可能與腫瘤分化程度越低，腫瘤侵襲性越強(qiáng)，惡性程度越高有關(guān)，粘膜結(jié)構(gòu)更容易受到破壞。訓(xùn)練組中所有中/高分化的病灶形態(tài)均為隆起型(41/41)。中/高分化的胃癌仍保留正常腺體的管狀結(jié)構(gòu)，故導(dǎo)致腫塊樣病灶?！癈”征實(shí)際上是邊界清晰的隆起型病灶伴有潰瘍，較多出現(xiàn)于中/高分化的胃癌(25/41)。大部分浸潤性生長的病灶(41/48)分化不良。分化差的腫瘤細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生浸潤性生長[2-3]?！胺謱印闭鬏^多出現(xiàn)于低分化的胃癌(16/18)，這也與王芳等人研究一致[12]。這有可能是由于彌漫型胃癌大多分化較差，其增強(qiáng)CT表現(xiàn)為分層強(qiáng)化或不均勻強(qiáng)化[13-14]。

在本研究中，40s LAP圖像上有6組形態(tài)學(xué)特征在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在30s動(dòng)脈期中僅有粘膜線狀態(tài)、形態(tài)和浸潤性這3個(gè)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故40s LAP能更好的顯示胃癌形態(tài)學(xué)特征。此外，筆者還對40s LAP和30s動(dòng)脈期圖像的常規(guī)CT值參數(shù)進(jìn)行評估，結(jié)果主要為門脈期和延遲期CT值相關(guān)參數(shù)在預(yù)測胃癌分化程度方面有較大意義。

本研究中，訓(xùn)練組胃癌患者40s LAP圖像的多個(gè)CT形態(tài)學(xué)特征和CT值參數(shù)在低分化和中/高分化胃癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合40s LAP圖像中CT形態(tài)學(xué)特征、常規(guī)CT值參數(shù)和年齡的多參數(shù)模型可提高診斷效能。此外，本研究還采用列線圖直觀預(yù)測分化不良的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，多參數(shù)預(yù)測模型得到了廣泛的應(yīng)用[15-16]。因此，在訓(xùn)練組中建立一個(gè)聯(lián)合40s LAP圖像的形態(tài)特征、常規(guī)CT值參數(shù)和年齡為一體的多參數(shù)模型，其AUC為0.849，大大提高了診斷效能。此外，本研究還增加了驗(yàn)證組，將該模型放入驗(yàn)證組也得到了較好的診斷效能(AUC=0.762)。列線圖的使用解決了多參數(shù)模型的可視化問題[17]。因此，筆者也將其應(yīng)用于日常工作中，可視化預(yù)測分化不良胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

本研究也存在一些局限性。第一，本研究為回顧性研究，單中心的樣本量相對較少，有待多機(jī)構(gòu)大樣本驗(yàn)證，進(jìn)一步提高模型準(zhǔn)確度。第二，沒有使用放射組學(xué)等高維參數(shù)，但形態(tài)學(xué)參數(shù)更容易讀取和提取。第三，本研究使用的是同一臺(tái)螺旋CT，沒有經(jīng)過其他機(jī)器的驗(yàn)證。

綜上所述，40s LAP圖像中的多個(gè)形態(tài)學(xué)特征和CT值參數(shù)在低分化和中/高分化胃癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，聯(lián)合40s LAP圖像中的形態(tài)學(xué)特征、常規(guī)CT值參數(shù)和年齡的列線圖有助于術(shù)前可視化預(yù)測胃癌分化程度。