在微環(huán)境層次肝細(xì)胞癌的預(yù)防和治療前景

石兆豐 李嘉偉

【摘 要】肝細(xì)胞癌（HCC）是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，隨著現(xiàn)代技術(shù)的高速發(fā)展，我們已經(jīng)可以在微環(huán)境層次對肝細(xì)胞癌進(jìn)行預(yù)防與治療，微環(huán)境在肝細(xì)胞癌的預(yù)防和治療中有著十分重要的地位。通過微環(huán)境中相關(guān)物質(zhì)的含量變化和形態(tài)變化等可以提前對肝細(xì)胞癌進(jìn)行診斷，并且通過促進(jìn)免疫細(xì)胞、針對特定靶點(diǎn)的治療可以消滅肝細(xì)胞瘤。這些診斷和治療方案相較于現(xiàn)在常用的診斷和治療方案對人體更加具有準(zhǔn)確性、針對性和高效性。

【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌；微環(huán)境；診斷；治療

Prevention and treatment of hepatocellular carcinoma at microenvironment level

SHI Zhaofeng1， LI Jiawei2

1.Naval Military Medical University， Shanghai 200000， China；

2.Hebei Medical University ，Shijiazhuang， Hebei 050000， China

【Abstract】Hepatocellular carcinoma （HCC） is a malignant tumor originated from hepatocytes. With the rapid development of modern technology， we can prevent and treat HCC at the microenvironment level. Microenvironment plays a very important role in the prevention and treatment of HCC. Hepatocellular carcinoma can be diagnosed in advance through the content and morphological changes of related substances in the microenvironment， and hepatocellular carcinoma can be eliminated by promoting immune cells and targeted therapy. These diagnosis and treatment schemes are more accurate， targeted and efficient than the commonly used diagnosis and treatment schemes.

【Key？Words】Hepatocellular carcinoma； Microenvironment； Diagnosis； Treatment

肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是一種起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，是人類主要的惡性腫瘤之一，我國肝癌發(fā)病率居世界之首，肝癌是我國第二位癌癥殺手，是全球第三位癌癥死因。HCC的微環(huán)境由基質(zhì)細(xì)胞、結(jié)構(gòu)成分和信號成分組成。這些細(xì)胞調(diào)控著HCC的分化與凋亡[1]。研究發(fā)現(xiàn)可以通過檢測HCC組織中HSP70的表達(dá)，研究LAP^CD4^T細(xì)胞的分布方式，研究肝星狀細(xì)胞的激活表達(dá)情況等來作為判斷依據(jù)來對肝細(xì)胞癌進(jìn)行診斷。同時，我們可以通過促進(jìn)CD8^T細(xì)胞的生成，調(diào)控TAMs的分化誘導(dǎo)情況等方面來治療肝細(xì)胞癌。

1.1 檢測HCC組織中HSP70的表達(dá)

很多生物體在應(yīng)急狀態(tài)下都會產(chǎn)生熱休克蛋白，熱休克蛋白可以避免機(jī)體遭受嚴(yán)重?fù)p害，HCC組織中即含有熱休克蛋白70（Heat shock protein70，HSP70），HSP70在DNA指導(dǎo)下完成轉(zhuǎn)錄和翻譯。HSP70一般很少表達(dá)或者不表達(dá)，但在應(yīng)激或惡性細(xì)胞中便聚集于核內(nèi)，合成急劇升高，呈過量表達(dá)[2]，HCC的發(fā)生伴隨著HSP70的表達(dá)水平的變化，因此可以通過收集樣本組織并檢測HCC中HSP70表達(dá)情況來進(jìn)行HCC的早期診斷。

1.2 檢測LAP^CD4^T細(xì)胞的分布方式

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）是一種在免疫中起抑制調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞，LAP^CD4^T細(xì)胞是新的 Treg 細(xì)胞亞群。正常肝細(xì)胞中LAP^CD4^T細(xì)胞以散在方式分布，而在癌組織中多數(shù)以簇叢狀方式聚集分布于腫瘤間質(zhì)內(nèi)，與其他淋巴細(xì)胞緊密接觸[3]。因此我們可以通過提取肝細(xì)胞組織并觀察LAP^CD4^T細(xì)胞的分布方式來進(jìn)行HCC的初步診斷。

1.3 檢測肝星狀細(xì)胞的激活表達(dá)情況

80%～90%的HCC發(fā)生在纖維化或肝硬化的肝臟中，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）與HCC的形成有著密不可分的關(guān)系，HSCs是肝臟腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的主要來源，它的激活是肝纖維化和肝硬化過程中的核心事件[4]。HSCs可以分泌各種信號分子來幫助HCC逃避免疫監(jiān)視。在HCC的產(chǎn)生過程中，肝星狀細(xì)胞的數(shù)量會明顯增加，可以通過檢測肝星狀細(xì)胞的激活表達(dá)情況并和正常的肝細(xì)胞中肝星狀細(xì)胞的激活表達(dá)情況做比較來進(jìn)行HCC的初步診斷。

2.1 調(diào)控TAMs的分化誘導(dǎo)情況

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumour-asso-ciatedmacrophages，TAMs）是一種免疫細(xì)胞，用于維持組織穩(wěn)態(tài)。巨噬細(xì)胞可以分為兩類：常見的M1型以及替代的M2型。M1型巨噬細(xì)胞可以通過表達(dá)高水平的IL-12起到抑制腫瘤的作用，M2型巨噬細(xì)胞可以通過促進(jìn)腫瘤生長、血管生成增加血管通透性以促進(jìn)腫瘤遷移和釋放IL-10以抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)起到促進(jìn)腫瘤的作用。IFN-y和LPS可以將TAMs誘導(dǎo)為M1型，IL-4和IL-13可以將TAMs誘導(dǎo)極化為M2型[5]。因此，我們可以采用CSF1R阻斷劑可將TAMs極化為M1型，增大M1型在TAMs中所占的比例，使其更多地發(fā)揮抑制HCC生長的作用[6]。同時，抑制HCC中的IL-8，防止IL-8吸引CD68^的TAMs并使其極化為M2型[7]。因此，可以采用CSF1R阻斷劑等相關(guān)物質(zhì)對TAMs進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而治療肝細(xì)胞癌。

2.2 促進(jìn)CD8^T細(xì)胞的生成

CD8^T細(xì)胞可以通過產(chǎn)生干擾素（IFN）-y直接殺傷腫瘤細(xì)胞。（IFN）-y可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變和相關(guān)DNA的損傷，從而影響HCC的增殖，代謝和細(xì)胞凋亡等正常生命活動。同時CD8^T細(xì)胞還可以產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-21，白細(xì)胞介素（IL）-21可以誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為IgG的漿細(xì)胞，對于人體增加相應(yīng)抗體和免疫細(xì)胞，增強(qiáng)人體的免疫功能具有巨大的作用[8]并且因?yàn)镃D8^T細(xì)胞是HCC中CTL的主要成分，因此通過促進(jìn)CD8^T細(xì)胞的生成將對治療肝細(xì)胞癌有極大幫助。

目前，人們越來越重視通過微環(huán)境層次來診斷和治療HCC，盡管由于相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展的不完整性，我們還無法在微環(huán)境層次來明白不同細(xì)胞的分泌的所有物質(zhì)以及這些物質(zhì)之間的相互影響。但是，我們可以通過不斷地發(fā)現(xiàn)更多微環(huán)境中的相關(guān)細(xì)胞及這些細(xì)胞分泌的化合物，了解它們的作用以豐富我們在微環(huán)境中的相關(guān)知識進(jìn)而為預(yù)防和治療HCC提供新的思路。因此更加詳細(xì)地了解HCC中的相關(guān)知識將會使HCC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究和對HCC的診斷和治療更加清楚。

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