類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度與白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-17水平的相關(guān)性

鄧毅凡, 張 晶, 周 瑋

(1. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)作為一種慢性廣泛性炎癥疾病，全球發(fā)病率為0.5%～1.0%, 該病具有病程長(zhǎng)、累及組織多、致殘率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者健康[1]。RA患者自身免疫功能紊亂，全身血管受到大量炎癥因子浸潤(rùn)，導(dǎo)致其主要不良心血管事件發(fā)生率是普通人群的1.5～2.0倍[2]，因此積極研究RA合并冠心病(CHD)的發(fā)病機(jī)制并尋找干預(yù)靶點(diǎn)是目前研究的熱點(diǎn)。本研究探討RA合并CHD患者冠狀動(dòng)脈病變程度以及白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)的水平，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年12月蘇北人民醫(yī)院和揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院門診及住院診治的RA合并CHD患者30例為RA合并CHD組，其中男14例，女16例，平均年齡(63.97±8.81)歲。選取單純CHD患者30例為CHD組，其中男13例，女17例，平均年齡(66.43±7.89)歲。2組患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診，并行Gensini評(píng)分分級(jí)。選取單純RA患者30例作為RA組，其中男12例，女18例，平均年齡(65.33±6.95)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 確診CHD患者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)需提示左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、左主干(LM)、右冠狀動(dòng)脈(RCA)以及其他分支中，存在1支及以上血管狹窄≥50%; ② RA診斷符合《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且均為初診患者; ③ 近3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行手術(shù)治療者; ④ 自愿參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有急性或慢性感染性疾病等患者; ② 合并心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等其他器質(zhì)性心臟病患者; ③ 合并其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、重度心肺功能不全、惡性心律失常、肝腎功能不全、腫瘤、外傷、結(jié)核等疾病患者; ④ 無法配合本研究及中途退出研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈病變分級(jí)及評(píng)分: 將病變血管狹窄程度評(píng)分與對(duì)應(yīng)病變節(jié)段對(duì)應(yīng)賦值相乘后，為該病變節(jié)段評(píng)分，所有評(píng)分相加即為該患者的Gensini積分。狹窄程度分為<25%、25%～<50%、50%～<75%、75%～<90%、90%～<100%、100%, 分別對(duì)應(yīng)的分值為1、2、4、8、16、32分。不同病變節(jié)段賦值不同分?jǐn)?shù)，包括左主干為5.0分，左前降支或回旋支近端為2.5分，左前降支中段為1.5分，左前降支遠(yuǎn)端、左回旋支中及遠(yuǎn)段、右冠狀動(dòng)脈均為1.0分，其他小分支為0.5分。

1.2.2 RA活動(dòng)性評(píng)價(jià): 采用關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分表(DSA28)評(píng)估[3], 通過患者初次確診時(shí)C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)量計(jì)算得出。

1.2.3 IL-6、IL-17檢測(cè): 入院后次日空腹抽血，離心后取血漿標(biāo)本, -80 ℃冰箱凍存待測(cè)。檢測(cè)時(shí)采用流式熒光法，在不同熒光強(qiáng)度的微球表面使用IL-6、IL-17特異性抗體進(jìn)行包被，包被后的抗體先分別與血漿樣本中的抗原結(jié)合，再與PE標(biāo)記的熒光檢測(cè)試劑結(jié)合，最后通過測(cè)定此雙抗夾心復(fù)合物熒光強(qiáng)度獲得樣本中IL-6、IL-17的含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較

3組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 RA合并CHD組與CHD組患者Gensini評(píng)分比較

RA合并CHD組患者冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分為(42.63±27.30)分，高于CHD組患者的(29.17±22.07)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示RA合并CHD組患者冠狀動(dòng)脈病變程度更嚴(yán)重。

2.3 3組患者外周血IL-6、IL-17水平比較

RA合并CHD組患者IL-6、IL-17水平高于RA組、CHD組, RA組患者IL-6、IL-17水平高于CHD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 3組患者外周血IL-6、IL-17水平比較 pg/mL

2.4 Gensini評(píng)分與IL-6、IL-17水平的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示, Gensini評(píng)分與IL-6、IL-17水平呈正相關(guān)(r=0.351、0.545,P=0.006、0.001), 患者冠狀動(dòng)脈病變程度會(huì)隨著IL-6、IL-17水平升高而加重。

3 討 論

RA作為一種自身免疫性疾病，易造成關(guān)節(jié)、骨骼、結(jié)締組織、心血管系統(tǒng)等多臟器損傷[4]。在長(zhǎng)期的隨訪中[5]發(fā)現(xiàn), RA患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中急性心肌梗死已成為RA患者的主要死亡原因(占死亡病例數(shù)的10%～30%)。既往研究[6]通過比較RA合并CHD患者嚴(yán)重病變冠狀動(dòng)脈血管與RA患者循環(huán)T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)兩者相似，證明了RA與冠狀動(dòng)脈的病變擁有相似的特定免疫反應(yīng)。

炎癥因子作為RA以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的共同病理基礎(chǔ)，是重要的致病因素，尤其是白細(xì)胞介素家族的成員[7]。IL-6作為一種多功能細(xì)胞因子，在急性炎癥反應(yīng)、血管生成、B細(xì)胞和T細(xì)胞分化等方面發(fā)揮了重要作用[8]。IL-17則是由CD4+T輔助細(xì)胞亞群Th17產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，是不同于Th1和Th2亞群的一種新型細(xì)胞譜系，參與T細(xì)胞活化和炎癥因子網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系[9]。正常情況下，外周循環(huán)中的IL-6、IL-17均維持在較低水平，而在RA患者中，由于免疫功能紊亂，外周循環(huán)以及滑膜組織中IL-6明顯增高。研究[10]發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子1(STAT1)和信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子3(STAT3)的激活來增加IL-6的表達(dá)，促進(jìn)后者在滑膜成纖維細(xì)胞中的分泌，高濃度的IL-6也提高了CD4+CXCR5+ICOS+T細(xì)胞的數(shù)量(一類T輔助細(xì)胞)，導(dǎo)致RA的活動(dòng)度提高。除此之外, IL-6可以通過CD4+T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子RORγt以及STAT3和IL-17發(fā)生聯(lián)動(dòng)，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th17轉(zhuǎn)化以及IL-17釋放[11]。IL-17作為炎癥通路的“中轉(zhuǎn)站”，觸發(fā)核因子κB(NF-κB)通路，刺激B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，釋放對(duì)應(yīng)炎癥及破壞性細(xì)胞因子，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)和IL-6等。MMP是軟骨破壞的“致命兇手”，可降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，加重病變關(guān)節(jié)的破壞[12]。

在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中, IL-6的作用貫穿病程始終。在早發(fā)CHD患者中發(fā)現(xiàn), IL-6的水平與動(dòng)脈內(nèi)徑、右心室舒張容積表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)性[13]。在針對(duì)冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，易破裂斑塊的纖維帽膠原纖維上血管平滑肌細(xì)胞減少是多種炎癥因子不斷侵襲導(dǎo)致的，其中IL-6和IL-17能增強(qiáng)對(duì)應(yīng)炎癥的細(xì)胞黏附蛋白、趨化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCL10)表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞粘連，促使MMP高表達(dá)，從而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定等心血管不良事件。此外, IL-17還可以通過激活caspase-3和caspase-9, 增加Bax與Bcl-2比值誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重內(nèi)皮功能損傷，炎癥持續(xù)化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變程度和范圍擴(kuò)大[15-16]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變與血管壁的局部炎癥有關(guān)，各種炎癥介質(zhì)降低內(nèi)皮屏障功能，從而觸發(fā)了炎癥因子釋放的多種聯(lián)級(jí)反應(yīng)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈鈣化甚至急性心肌梗死的出現(xiàn)。在RA患者外周循環(huán)中，高水平的炎癥因子恰巧成為了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的“溫床”，這種系統(tǒng)性炎癥增加了冠狀動(dòng)脈局部炎癥的發(fā)生概率[17-18], 并且可能導(dǎo)致RA合并CHD患者主要不良心血管事件的發(fā)生，出現(xiàn)致死率、致殘率居高不下的情況。

綜上所述，在RA病程以及活動(dòng)性無差異的情況下, RA合并CHD患者外周血IL-6、IL-17水平以及冠狀動(dòng)脈病變程度高于單純RA以及單純CHD患者，且兩者存在正相關(guān)性。因此IL-6聯(lián)合IL-17檢測(cè)有助于評(píng)估RA合并CHD患者的冠狀動(dòng)脈病變程度，為盡早臨床干預(yù)提供新靶標(biāo)。