小而密低密度脂蛋白膽固醇預(yù)測(cè)老年冠心病患者主要不良心血管事件的價(jià)值

鄧俊杰, 呼靖宣, 李興華, 路 瑤

(1. 新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 新疆 烏魯木齊，830028;2. 新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 新疆 烏魯木齊, 830028;3. 新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 新疆 烏魯木齊, 830028)

2018年《中國(guó)心血管病報(bào)告》[1]顯示，中國(guó)居民死亡的首要原因是心血管疾病，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)則是心血管疾病死亡的主要原因。不健康的生活習(xí)慣、血脂異常、高血壓和糖尿病仍然是中國(guó)冠心病患者預(yù)后差的主要影響因素[2]。然而，僅僅依靠控制、監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)來(lái)預(yù)防和改善冠心病的預(yù)后顯然是不夠的，通過(guò)長(zhǎng)期的觀察發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達(dá)到正常水平的人群仍有發(fā)生心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)長(zhǎng)DL-C的亞類即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)具有較長(zhǎng)的半衰期，在血液循環(huán)中較難被清除，相較于其他致病物質(zhì)更容易損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[3]。既往研究[4]顯示冠心病患者長(zhǎng)期服用他汀類降脂藥物可有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等血脂指標(biāo)，也有關(guān)注sdLDL-C與冠心病的相關(guān)性研究[5]。目前，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)血清sdLDL-C水平能否作為老年冠心病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素缺乏系統(tǒng)性研究和分析。本研究通過(guò)1年的隨訪調(diào)查統(tǒng)計(jì)冠心病患者發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)的情況，重點(diǎn)分析sdLDL-C對(duì)老年冠心病患者的預(yù)后價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019年10月—2020年10月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查確診為冠心病并以心臟病學(xué)會(huì)最新發(fā)布的診斷指南為標(biāo)準(zhǔn)[6]且規(guī)律(1次/d)、長(zhǎng)期服用(>6個(gè)月)他汀類藥物的患者為服用他汀組(n=40), 經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查確診為冠心病但未服用他汀類藥物的患者為未服用他汀組(n=40), 以及同時(shí)期新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年體檢康復(fù)中心的年齡、性別相匹配的患者為對(duì)照組(n=40)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 冠心病經(jīng)影像學(xué)檢查且符合目前冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡>65歲者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全者; ② 合并嚴(yán)重的心功能不全及心肌病者; ③ 合并遺傳性高脂血癥者; ④ 患有嚴(yán)重感染或惡性腫瘤者; ⑤ 患有自身免疫性疾病者。3組受試者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見(jiàn)表1。本研究為隊(duì)列研究，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，納入的研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

表1 3組受試者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本的采集與處理: 冠心病患者入院后次日清晨采集空腹(禁食12 h)靜脈血，對(duì)照組體檢當(dāng)日清晨采集空腹(禁食12 h)靜脈血，抽血過(guò)程嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范進(jìn)行，標(biāo)本采集后及時(shí)送往檢驗(yàn)科，由專業(yè)檢驗(yàn)技術(shù)人員嚴(yán)格按照檢測(cè)儀器及試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，所有標(biāo)本都應(yīng)避免發(fā)生溶血、脂血。檢測(cè)儀器為邁瑞自動(dòng)化生化檢測(cè)儀BS-2000, 測(cè)定TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、sdLDL-C等項(xiàng)目; TG的檢測(cè)方法為磷酸甘油氧化酶法; TC的檢測(cè)方法為膽固醇酯酶法; HDL-C、LDL-C采用第三代均相測(cè)定法; sdLDL-C的檢測(cè)方法采用過(guò)氧化物酶法。使用試劑為邁瑞公司提供的廠家配套試劑，校準(zhǔn)品、質(zhì)控品必須使用當(dāng)日進(jìn)行配制，各項(xiàng)目檢測(cè)前均采用低、中、高值質(zhì)控進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，以保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。

1.2.2 預(yù)后評(píng)估: 患者入院后均予以對(duì)癥治療，出院后采用電話隨訪，隨訪頻率為1次/月，詢問(wèn)患者近期身體狀況，結(jié)合門診復(fù)診，必要時(shí)重復(fù)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，以1年內(nèi)出現(xiàn)MACE(心源性死亡、靶血管重建、急性心力衰竭入院、再發(fā)心絞痛、心肌梗死等)的單一事件作為觀察終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較3組sdLDL-C、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、脂蛋白(a)[Lp(a)]、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR); ② 根據(jù)MACE情況將冠心病患者分為發(fā)生MACE組和未發(fā)生MACE組，并比較2組sdLDL-C、Lp-PLA2、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、NLR水平; ③ 分析導(dǎo)致冠心病患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 冠心病各組與對(duì)照組一般資料比較

服用他汀組、未服用他汀組與對(duì)照組的年齡、性別、同型半胱氨酸(HCY)、NLR的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05), 而未服用他汀組與服用他汀組、對(duì)照組的sdLDL-C、Lp-PLA2、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Lp(a)的水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 冠心病各組與對(duì)照組一般資料比較中位數(shù)(四分位間距)] mmol/L

2.2 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，所有冠心病患者血清sdLDL-C水平與LDL-C、TG、TC均呈顯著正相關(guān)(P<0.05); 服用他汀類藥物者血清sdLDL-C水平與TC、LDL-C均呈顯著正相關(guān)(P<0.05); 未服用他汀類藥物者血清sdLDL-C水平與TC、LDL-C均呈顯著正相關(guān)(P<0.05); 對(duì)照人群血清sdLDL-C水平與LDL-C、TG、TC均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血清sd-LDL與其他指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)

2.3 sdLDL-C預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生MACE的價(jià)值及多因素Logistic回歸分析

80例冠心病患者分為發(fā)生MACE組25例和未發(fā)生MACE組55例, MACE在冠心病患者中的發(fā)生率為31.25%; 發(fā)生MACE組中，心源性死亡2例，靶血管重建3例，急性心力衰竭3例，再發(fā)心絞痛入院治療13例，心肌梗死4例。發(fā)生MACE的冠心病患者中，未服用他汀類降脂藥患者比率更高，且發(fā)生MACE組患者血清sdLDL-C、TC、LDL-C、Lp(a)水平高于未發(fā)生MACE組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 發(fā)生MACE組與未發(fā)生MACE組相關(guān)指標(biāo)比較中位數(shù)(四分位間距)]

在校正了年齡、性別、TC、TG、LDL-C等指標(biāo)的影響后，冠心病患者血清sdLDL-C(OR=5.677, 95%CI=1.008～31.983,P=0.049)、Lp(a)(OR=1.007, 95%CI=1.001～1.013,P=0.015)水平是發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而sdLDL-C預(yù)測(cè)對(duì)照人群MACE發(fā)生情況的價(jià)值并不明顯，見(jiàn)表5。

表5 冠心病患者發(fā)生MACE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素分析

3 討 論

研究[7]顯示, sdLDL-C是一種近期發(fā)現(xiàn)的與心血管疾病密切相關(guān)的血脂指標(biāo)，除了對(duì)心血管具有影響外, sdLDL-C在多種常見(jiàn)的慢性常見(jiàn)病的病理生理過(guò)程中也起著重要作用，并在肝病、代謝綜合征和肥胖中發(fā)揮重要作用。在臨床逐步的實(shí)踐中，應(yīng)考慮將sdLDL-C作為常規(guī)血脂檢測(cè)的補(bǔ)充，以改善對(duì)心血管疾病的管理，以及疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素的評(píng)估。根據(jù)目前的專家共識(shí)[8], 根據(jù)血漿低密度脂蛋白(LDL)分型定義了A和B兩種主要表型, A/B表型介于兩者之間, A型以大而輕低密度脂蛋白(lbLDL)為主, B型以sdLDL為主，目前sdLDL-C被認(rèn)為是冠心病(CHD)的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照人群相比，未服用他汀類藥物的冠心病患者sdLDL-C的基線水平更高，而口服他汀類藥物的冠心病患者和對(duì)照人群的sdLDL-C等血脂相關(guān)指標(biāo)水平相近。既往研究[9-10]評(píng)估了他汀類藥物對(duì)sdLDL-C的影響，他汀類藥物治療可能導(dǎo)致低密度脂蛋白顆粒大小增加，采用貝特類藥物治療也會(huì)增加LDL顆粒大小并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，另外一些研究報(bào)告稱，他汀類藥物治療與LDL大小增加無(wú)關(guān)。此外，本研究并未發(fā)現(xiàn)老年患者的性別和年齡對(duì)sdLDL-C水平有影響，只有TC、TG、LDL-C的水平與sdLDL-C存在正相關(guān)。在1年的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期規(guī)律的服用他汀類藥物可以有效降低患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)，但本研究對(duì)混雜因素的控制并不完善，因此需要后期繼續(xù)完善實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，對(duì)他汀類藥物的劑量、廠家等因素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

本研究多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，除了傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素外, sdLDL可能是冠心病發(fā)生MACE的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，臨床仍然將LDL-C作為控制血脂異常的核心指標(biāo)，但有研究[11-13]認(rèn)為sdLDL-C預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生MACE的效果優(yōu)于LDL-C, 這與本研究的結(jié)果一致。本研究分析發(fā)現(xiàn), sdLDL-C每升高1.0 mmol/L, 冠心病患者發(fā)生MACE的可能性提高5.677倍，因而對(duì)sdLDL-C的及時(shí)檢測(cè)和控制能極大地改善患者的預(yù)后。研究[14-16]認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2也是冠心病患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究并未發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2可以作為冠心病患者發(fā)生MACE獨(dú)立危險(xiǎn)因素的證據(jù)，對(duì)于這些在研究中造成的差異性結(jié)果，需要進(jìn)一步的研究來(lái)分析。本研究仍存在樣本量少且對(duì)患者預(yù)后隨訪的時(shí)間較短等不足，在今后的研究中應(yīng)加大樣本量，采用雙盲的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證sdLDL-C與冠心病患者發(fā)生MACE的關(guān)系。

綜上所述，長(zhǎng)期規(guī)律服用他汀類藥物可有效降低冠心病患者血清sdLDL-C、Lp-PLA2、TG、TC、LDL-C、Lp(a)水平，提高HDL-C水平，其中sdLDL-C、Lp(a)水平可作為評(píng)估冠心病患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。