復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼治療T790M突變型非小細胞肺癌的臨床療效及安全性

江 山,呂齊法,李 輝,楊小瓊

(1.都江堰市人民醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科,四川 成都 611830;2.南昌大學附屬第四醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科,江西 南昌 330000；3.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科,四川 瀘州 646000)

肺癌是發(fā)生于支氣管腺體或黏膜的惡性腫瘤，發(fā)生率為19.90%，嚴重影響國民健康[1]。其中85%為非小細胞肺癌(NSCLC)，是肺癌中最常見的類型。然而NSCLC早期無明顯癥狀，確診時多喪失手術(shù)機會，且經(jīng)過第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療后產(chǎn)生獲得性耐藥，T790M突變率為60%，第三代EGFR-TKIs奧希替尼是治療臨床NSCLC晚期T790M突變的首選方案，可有效延長患者生存期[2-3]。然而臨床證據(jù)表明，奧希替尼治療過程中間質(zhì)性肺炎致死率達4%，且腹瀉及皮疹等毒副作用較第一代EGFR-TKIs明顯，降低了患者的醫(yī)療效果[4]。因此優(yōu)化以奧希替尼為基礎的藥伍方案，降低毒副反應，對提高臨床NSCLC的治療效果具有重要意義。苦參注射液是含有生物堿和黃酮類物質(zhì)的復方藥物，可提高機體免疫力，減少放化療期間患者的毒副反應，廣泛應用于臨床癌癥的輔助治療[5]。然而復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼治療T790M突變型 NSCLC的報道較少，故本研究針對T790M突變型NSCLC的臨床患者，探究復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼的臨床療效和安全性，旨在為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：連續(xù)納入2017年4月～2020年12月本院以及西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科確診的T790M突變型 NSCLC患者80例，本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。納入標準：①經(jīng)影像學及病理學資料確診為 NSCLC者；②一代EGFR-TKIs治療后影像學資料提示疾病進展者；③基因?qū)W檢測提示T790M突變(EGFR第20號外顯子發(fā)生錯義突變)者；④心肝腎功能正常，且耐受化療者；⑤可評價的靶病灶≥1個。排除標準：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤者；②基因?qū)W檢測提示合并C797S突變；③存在免疫系統(tǒng)疾病者；④流動人口且隨訪困難者。將采用奧希替尼治療納入對照組(38例)，采用復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼治療的納入觀察組(42例)，其中對照組男25例，女13例；年齡29～77歲，平均(63.34±7.83)歲。觀察組男31例，女11例；年齡30～76歲，平均(64.73±6.92)歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法：對照組患者均采用甲磺酸奧希替尼片(批準號：H20170167，阿斯利康制藥有限公司)口服治療，劑量為80 mg/次·d。觀察組在對照組的用藥基礎上加用復方苦參注射液(批準號：Z14021231，山西振東制藥股份有限公司)靜脈滴注治療，12 ml/次·d。兩組患者均安排定期門診或病房復診，通過影像學資料跟蹤患者疾病的進展情況。

1.3療效指標

1.3.1近期療效評價：兩組患者分別接受不同方案治療28 d后，采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組編制的臨床腫瘤療效評價標準[6]評價近期療效。標準如下：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%，客觀緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2遠期療效評價：采用首次無進展生存時間(PFS-1)評價T790M突變型NSCLC治療的遠期療效。PFS-1定義為：患者接受奧希替尼治療至病情首次出現(xiàn)進展的時間。

1.4安全性評價

1.4.1免疫指標評價：兩組患者分別于治療前及治療28 d后，抽取患者空腹靜脈血2 ml，采用Ficoll密度梯度離心得到外周血單核細胞，用CD4+及CD8+的流式抗體標記，然后采用流式細胞儀檢測CD4+和CD8+數(shù)值。

1.4.2毒副反應評價：記錄兩組患者在治療過程中腹瀉、皮疹、惡心納差、骨髓移植以及間質(zhì)性肺炎等毒副反應的發(fā)生情況。采用世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物毒副反應分級標準[6-7]評價兩組患者治療過程中毒副反應，該標準分為0～Ⅵ級，分級越低提示毒副反應越輕。

2 結(jié)果

2.1近期療效：觀察組患者DCR(78.95% vs 90.48%)以及ORR(34.21% vs 66.67%)與對照組相比均顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者近期臨床效果的比較[n(%)]

2.2遠期療效：隨訪過程中兩組患者均未存在失訪者。由Kaplan-Meier 曲線發(fā)現(xiàn)對照組患者中位PFS-1為12個月，試驗組患者中位PFS-1為12個月，二者PFS-1比較，差異無統(tǒng)計學意義(Log-rank檢驗：χ2=0.023，95%CI:0.668～1.606，P>0.05)。見圖1。

2.3免疫系統(tǒng)指標結(jié)果：治療前兩組患者的CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組與對照組相比CD4+計數(shù)升高，CD8+計數(shù)降低，CD4+/CD8+比值升高，二者具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

圖1 患者無進展生存時間比較(個月)

表2 患者治療前后T淋巴細胞亞群變化比較

2.4毒副反應比較：治療期間觀察組患者腹瀉、皮疹、惡心納差、骨髓抑制以及間質(zhì)性肺炎等毒副反應的發(fā)生情況與對照組相比顯著降低(P<0.05)，而Q-T間期延長的發(fā)生情況與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。觀察組患者治療期間毒副反應分級與對照組相比顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 患者毒副作用比較[n(%)]

表4 患者毒副反應分級[n(%)]

3 討論

以EGFR-TKI為基礎的靶向藥物是晚期NSCLC精準治療的主要方法，奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，可通過與T790M突變的EGFR基因催化域進行不可逆的結(jié)合，阻斷EGFR同源二聚化和EGFR下游信號的表達，促進癌細胞降解[7-8]。Ⅲ期臨床試驗表明奧希替尼治療T790M突變患者的PFS(中位PFS為10.1個月)，相比傳統(tǒng)鉑類化療(中位PFS為4.4個月)顯著延長[4]。而本研究中發(fā)現(xiàn)奧希替尼治療T790M突變型NSCLC的中位PFS為12個月，這與王潔等[4]研究較為一致。提示奧希替尼在治療T790M突變型NSCLC具有積極的臨床效果。然而不可否認的是，奧希替尼在有效控制疾病進展的同時，大量臨床證明奧希替尼的毒副反應十分明顯，腹瀉發(fā)生率高達47%，約有32%患者出現(xiàn)3級及以上的毒副反應，7%的臨床患者因毒副反應而被迫停藥[9]。因此優(yōu)化藥伍，降低治療毒副反應，是提高奧希替尼治臨床應用效果的重要研究課題。

復方苦參注射液是由苦參和白土苓等中藥提煉合成的具有降低癌癥治療期間毒副反應，加強臨床治療效果的中成藥[10]。本研究中采用復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼治療T790M突變型NSCLC發(fā)現(xiàn)患者DCR以及ORR均增加，提示聯(lián)合用藥的近期臨床療效顯著，可迅速抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，緩解臨床癥狀。結(jié)合有關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液中的苦參堿以及脫氫苦參堿等活性成分可作用于腫瘤細胞核酸序列，將腫瘤細胞阻滯在G0/G1期，抑制其向M期分化，達到抑制腫瘤細胞增殖的臨床效果[11]。而張小文等[12]則發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液可通過抑制PI3K/Akt通路，發(fā)揮誘導腫瘤細胞凋亡的藥理作用。但是在本研究的隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)兩組患者的PFS-1無顯著差異，提示復方苦參注射液作為輔助用藥，在短期內(nèi)控制NSCLC的進展，提高近期臨床療效的同時，無法延長患者的遠期療效。

CD4+和CD8+細胞是機體監(jiān)視并殺傷腫瘤細胞的主要免疫細胞。研究表明NSCLC化療期間CD4+/CD8+比值下降，提示T淋巴細胞免疫功能失調(diào)，機體免疫力降低[13]。本研究與段哲萍等[14]人研究一致。這提示復方苦參注射液對于維持化療期間機體免疫水平具有重要作用。同時本研究發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼可減輕T790M突變型NSCLC治療期間的毒副反應，對于防止因毒副反應而減藥或被迫停止治療具有積極的臨床意義，因此提高機體免疫力，降低毒副反應也是復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼增強T790M突變型NSCLC 近期療效的潛在原因。查閱相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液具有激活CD4+細胞的增殖，增強機體免疫功能，同時具有清熱解毒、涼血立濕之功效[15]，在肺癌、肝癌以及乳腺癌等輔助用藥中均具有減毒增效的作用[16]。

綜上所述，本研究針對臨床T790M突變型NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼可提高患者的近期療效，提高化療期間的免疫功能，減輕化療期間的毒副反應，具有積極的臨床效果和安全性。