睡眠覺(jué)醒周期在足月窒息新生兒中的臨床應(yīng)用及在預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值

俞 赟，喻 萍，潘怡之，繆 珀，孫 斌

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科，江蘇 蘇州 215025)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，足月新生兒腦損傷的發(fā)生率達(dá)1‰～6‰，占全球新生兒死亡的23%，圍產(chǎn)期窒息是造成足月兒腦損傷死亡和殘疾最主要的原因之一，其中1.6‰存在新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)[1]。中度HIE 30%、重度HIE 90%的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾，如腦癱、癲癇或智力障礙[2-3]。HIE系由各種因素使母體和胎兒之間血液循環(huán)、氣體交換發(fā)生障礙，導(dǎo)致新生兒腦供血供氧不足，神經(jīng)細(xì)胞缺氧缺血，從而出現(xiàn)腦細(xì)胞變性、水腫、壞死等，晚期可出現(xiàn)腦組織軟化、萎縮等[4]，因此早期診斷HIE，早期治療，早期干預(yù)，可降低死亡率、致殘率，提高患兒生存質(zhì)量。目前臨床應(yīng)用于新生兒腦損傷的檢測(cè)評(píng)估方法有：頭顱核磁共振、頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、近紅外光譜、顱內(nèi)壓測(cè)定、常規(guī)腦電圖、經(jīng)顱多普勒、'H磁共振波譜及各類(lèi)檢測(cè)量表等。但上述檢查存在檢查部位局限、檢測(cè)不敏感、操作不便利及檢查不及時(shí)等缺點(diǎn)， 隨著科技的發(fā)展，振幅整合腦電圖(aEEG)將有限導(dǎo)聯(lián)的原始數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)過(guò)濾、校正和時(shí)間壓縮，形成基于振幅為主要元素的腦電活動(dòng)趨勢(shì)，電極少，操作簡(jiǎn)便，不易受外界因素干擾，可在床旁進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的連續(xù)監(jiān)測(cè)，且圖形直觀，易于分析[5-7]。本研究通過(guò)對(duì)足月兒尤其是窒息新生兒記錄aEEG，分析其睡眠覺(jué)醒周期(SWC)與窒息后腦損傷之間的關(guān)系及與神經(jīng)-運(yùn)動(dòng)等發(fā)育之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究選擇2016年1月～2019年6月在本院新生兒病房住院治療的137名足月新生兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①足月適于胎齡兒(滿(mǎn)足胎齡≥37周，且<42周)，日齡3～7 d；②治療組：107例有窒息史(Apgar評(píng)分1分鐘評(píng)分≤7分)新生兒患兒，對(duì)照組：30例足月無(wú)窒息及圍產(chǎn)期缺氧病史新生兒患兒，日齡3～7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)小于胎齡兒、大于胎齡兒、低出生體重兒、巨大兒，顱內(nèi)出血、中樞感染、新生兒高膽紅素血癥、嚴(yán)重低血糖、染色體異常、代謝紊亂等可能導(dǎo)致新生兒腦損傷的疾病。分析兩組新生兒的性別、出生體重、胎齡、頭圍、身長(zhǎng)等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

表1 兩組新生兒基本資料的比較

再將窒息組根據(jù)SWC的成熟度分為正常SWC組(成熟SWC)和異常SWC組。兩組新生兒的性別、出生體重、胎齡、頭圍、身長(zhǎng)等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表2。

表2 SWC正常組和異常組新生兒基本資料的比較

1.2aEEG監(jiān)測(cè)：使用Natus 580-NLICU1腦功能監(jiān)測(cè)儀，按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)電極安放系統(tǒng)，選取C3-C4和P3-P4導(dǎo)聯(lián)定義信號(hào)采集點(diǎn)。所有患兒于自然安靜狀態(tài)下盡早開(kāi)始進(jìn)行aEEG監(jiān)測(cè)，連續(xù)24 h。結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Hellstrom-Westas分類(lèi)方法[8]，①成熟的腦電圖表現(xiàn)為振幅呈規(guī)律的持續(xù)性和頻率穩(wěn)定的正弦波，且至少連續(xù)3個(gè)周期，周期超過(guò)20 min，寬帶為睡眠期，窄帶為清醒期；②不成熟SWC下邊界有周期性變化但不完全?？梢猿霈F(xiàn)以下幾種形式：首次出現(xiàn)；有周期性但不明確；周期性明確但中斷；明確的周期性無(wú)中斷，但下邊界振幅較低；③無(wú)SWC即無(wú)正弦波。其中，成熟SWC為正常，不成熟SWC和無(wú)SWC為異常。

1.3發(fā)育商評(píng)估：患兒以來(lái)院復(fù)診的方式，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行定期的體格檢查和神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，檢查人員須取得兒心量表培訓(xùn)合格證書(shū)兩年以上，根據(jù)首都兒科研究所生長(zhǎng)發(fā)育研究室所研制的《0-6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表》從大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言和社交能力及社會(huì)適應(yīng)性等五個(gè)方面來(lái)評(píng)估嬰幼兒的智齡及發(fā)育商，評(píng)估兒童神經(jīng)心理發(fā)育情況。智齡=五個(gè)領(lǐng)域得分之和÷5，發(fā)育商=(智齡÷月齡)×100%。發(fā)育商<70分為近期神經(jīng)發(fā)育低下，70～84分為偏低，85～114分為正常，114～129分為聰明，130分及以上為優(yōu)秀，無(wú)上限。

1.4分組及相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)SWC的成熟度分為正常SWC組(成熟SWC)和異常SWC組(包括不成熟SWC和無(wú)SWC)；Apgar評(píng)分≤7分為異常。因我院患兒均有外院轉(zhuǎn)入，無(wú)臍血血?dú)夥治鼋Y(jié)果，故根據(jù)Apgar評(píng)分分為1 min評(píng)分異常、5 min評(píng)分異常、10 min評(píng)分異常，評(píng)分異常時(shí)間越長(zhǎng)，窒息時(shí)間越長(zhǎng)，窒息程度越重。HIE的分度參照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組關(guān)于HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分度標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為無(wú)HIE組、輕度HIE組、中度HIE組和重度HIE組；發(fā)育商≥85分為正常，≤84分為異常。因患兒回訪依從性不同，且該量表在不同月齡均有相應(yīng)評(píng)估項(xiàng)目，故回訪年齡隨機(jī)，未予分段。

2 結(jié)果

2.1窒息與SWC異常的相關(guān)性：30例對(duì)照組患兒Apgar均大于7分，SWC均正常。窒息組SWC正常78例，異常29例。經(jīng)卡方檢驗(yàn)(χ2=10.314，P=0.001)，說(shuō)明窒息組和對(duì)照組間SWC存在明顯差異。

2.2SWC異常與Apgar評(píng)分異常的關(guān)系：窒息組107例，1 min評(píng)分異常43例，5 min異常38例，10 min異常26例，其SWC異常率分別為11.6%，13.2%，73.1%(應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，χ2=36.767,P<0.001)。說(shuō)明10 min評(píng)分異?；純?，SWC異常率明顯高于1 min評(píng)分異常和5 min評(píng)分異常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而10 min評(píng)分仍異常，提示患兒窒息時(shí)間越長(zhǎng)，程度越重。見(jiàn)表3。

表3 Apgar評(píng)分異常與SWC結(jié)果的關(guān)系

2.3SWC異常與HIE程度的關(guān)系：107名患兒中，56例重度窒息，有34例診斷為HIE，其中輕度7例，中度14例，重度13例。輕度HIE和中度HIE兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pab=0.158 8，P>0.05)；輕度HIE和重度HIE、中度HIE和重度HIE組間比較，SWC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pac<0.001，Pbc=0.015 9，均<0.016 7)。見(jiàn)表4。

表4 HIE程度與SWC結(jié)果[n(%)]

2.4SWC異常對(duì)預(yù)測(cè)HIE的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值：107例窒息患兒中，34例診斷HIE，正常SWC 11例，異常SWC 23例。73例未發(fā)生HIE的患兒中，正常SWC 67例，異常SWC 6例。SWC異常預(yù)測(cè)HIE的敏感性67.6%、特異性為91.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為79.3%、陰性預(yù)測(cè)值為85.9%。見(jiàn)表5。

表5 SWC異常預(yù)測(cè)HIE與臨床診斷結(jié)果的比較(n)

2.5SWC異常與神經(jīng)行為發(fā)育的相關(guān)性：107例窒息患兒中，有2例放棄治療死亡，失訪31例，2例因出院時(shí)間過(guò)短未進(jìn)入隨訪，共有72例患兒接受隨訪，30例對(duì)照組患兒失訪3例。隨訪年齡為2～34個(gè)月齡，通過(guò)兒心量表，評(píng)估兒童神經(jīng)行為發(fā)育情況，計(jì)算出發(fā)育商。SWC正常組：85分及以上49例，70～84分5例，69分及以下1例；SWC異常組：85分及以上7例，70～84分4例，69分及以下6例(不成熟SWC：85分及以上5例，70～84分3例，69分及以下3例；無(wú)SWC:85分及以上2例，70～84分1例，69分及以下3例)。對(duì)照組：27例均85分以上。SWC異常與發(fā)育商差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.272，P<0.001)。

本研究中有9例重度異常腦電圖患兒，均為異常SWC，初次檢查1周后復(fù)查aEEG，復(fù)查仍為異常SWC患兒，異常程度越重，發(fā)育商越低，復(fù)查SWC正?；純海l(fā)育商高。見(jiàn)表6。

表6 9例患兒兩次SWC和發(fā)育商

2.6SWC異常對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)育商的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值：56例發(fā)育商正常患兒中正常SWC 49例，異常SWC 7例(不成熟SWC 5例，無(wú)SWC 2例)；16例發(fā)育商異?；純褐校WC6例，異常SWC 10例(不成熟SWC 6例，無(wú)SWC 4例)。SWC異常預(yù)測(cè)發(fā)育商異常的敏感性為62.5%，特異性87.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為58.8%，陰性預(yù)測(cè)值為89.1%。

3 討論

如何早期識(shí)別高危兒腦功能狀態(tài)并早期干預(yù)、早期評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后一直是新生兒工作的熱點(diǎn)。20世界80年代開(kāi)始aEEG開(kāi)始被應(yīng)用于新生兒， aEEG在國(guó)內(nèi)外新生兒重癥監(jiān)護(hù)室開(kāi)始廣泛使用[5-7]。通常放置在雙頂部或中央?yún)^(qū)域，所產(chǎn)生信號(hào)經(jīng)過(guò)放大、過(guò)濾、校正、平滑化并以半對(duì)數(shù)的尺度顯示在縱坐標(biāo)上。以往研究均證實(shí)aEEG對(duì)于新生兒由于缺氧缺血等原因?qū)е履X損傷的診斷及判斷預(yù)后均有顯著優(yōu)越性[10-14]。其背景活動(dòng)、SWC及癇性發(fā)作均與正常對(duì)照組有顯著差異。SWC的出現(xiàn)、數(shù)量及類(lèi)型是幫助評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。SWC是根據(jù)新生兒進(jìn)入睡眠或清醒不同階段的振幅和背景不連續(xù)程度劃分，可分為成熟周期、不成熟周期及無(wú)周期。

因我院患者均由外院轉(zhuǎn)入，無(wú)分娩后臍血血?dú)赓Y料，Apgar評(píng)分評(píng)估皮膚顏色、心率、呼吸、肌張力和反射判斷新生兒窒息程度，普遍運(yùn)用于臨床。1 min Apgar評(píng)分是評(píng)估新生兒娩出狀態(tài)常用的臨床指標(biāo)[15]。故本研究以1 min Apgar作為評(píng)估窒息程度的依據(jù)，1 min Apgar≤ 7分且>3分為輕度窒息，1 min Apgar<3分為重度窒息。劉小曉等[16]研究證實(shí)SWC成熟程度與窒息程度存在相關(guān)性，窒息程度越重，SWC越異常。本研究中，將正常無(wú)窒息的足月新生兒與存在窒息史的新生兒生后36 h內(nèi)的aEEG進(jìn)行對(duì)比，分析其SWC，正常組與窒息組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，Apgar評(píng)分越低，異常時(shí)間越長(zhǎng)，SWC異常可能性越大，兩者對(duì)窒息程度的評(píng)估具有一致性。

HIE的致病機(jī)制分為三個(gè)階段[17]：第一階段為原始的能量衰竭，發(fā)生在最初的6 h內(nèi)，缺血缺氧啟動(dòng)了潛在的代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，細(xì)胞膜溶解；第二階段即第二次能量衰竭，與氧化的部分恢復(fù)和缺血再灌注有關(guān)；第三階段則是以上兩階段的有害過(guò)程持續(xù)加劇的過(guò)程。其中第二階段有神經(jīng)元壞死和細(xì)胞凋亡，此階段的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后相關(guān)。以上有害過(guò)程持續(xù)時(shí)間不等，從數(shù)小時(shí)至1周，有的甚至長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。 根據(jù)HIE的病理生理過(guò)程，通常將生后24～36 h出現(xiàn)周期作為截點(diǎn)，預(yù)測(cè)HIE患兒預(yù)后的準(zhǔn)確率最高[14]。而且有研究顯示一些早期aEEG重度異常的患兒，在生后24 h出現(xiàn)改善后，2歲時(shí)預(yù)后可良好[14]。故本研究雖受患兒轉(zhuǎn)入時(shí)間不同的限制，選擇在生后3～7 d完善aEEG，并評(píng)估SWC，仍對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)有意義。90%以上正常足月新生兒在出生即具有明顯的SWC[18]。SWC缺損往往是腦功能受損的表現(xiàn)，腦電活動(dòng)異常和缺乏變化性，而SWC小時(shí)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，提示腦功能?chē)?yán)重受損。本研究顯示根據(jù)HIE的臨床表現(xiàn)分度與SWC成熟度也有一致性，窒息程度越重，則SWC異常的可能性越大，且在輕度HIE組中SWC異常程度的預(yù)測(cè)意義較小，但在中度及重度HIE組，SWC異常程度存在高度一致性，可用于評(píng)價(jià)HIE的程度。本研究顯示SWC異常預(yù)測(cè)HIE的敏感性67.6%、特異性為91.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為79.3%、陰性預(yù)測(cè)值為85.9%，均較高。但也有作者提出，缺氧新生兒隨生后時(shí)間延長(zhǎng)，臨床癥狀已出現(xiàn)，其預(yù)測(cè)價(jià)值降低，而對(duì)腦損傷嚴(yán)重程度的評(píng)估價(jià)值逐漸體現(xiàn)[19]。

Ter Horst等[20]隨訪14例出生描記aEEG表現(xiàn)為正常電壓并且有SWC的患兒神經(jīng)功能評(píng)估只有1例輕度異常，5例正常電壓但無(wú)SWC的患兒神經(jīng)功能輕度異常。本研究隨訪的72例患兒中，正常SWC組發(fā)育商正常的比例(49/55)明顯高于異常SWC組發(fā)育商正常的比例(7/17)，則說(shuō)明SWC對(duì)預(yù)后是否良好具有高度可預(yù)測(cè)性。同時(shí)，本研究中有9例患兒，初次檢查均為異常SWC，1周后復(fù)查aEEG，復(fù)查仍為異常SWC患兒，異常程度越重，發(fā)育商越低，復(fù)查SWC正常患兒，發(fā)育商高，這與既往研究結(jié)論相符，但本研究中復(fù)查樣本量太少，有待于進(jìn)一步研究以減少偏倚。另外，有研究顯示輕度的傷殘可能需要到學(xué)齡或更晚的時(shí)間才有明顯的表現(xiàn)[21]，而本研究顯示SWC異常對(duì)預(yù)測(cè)HIE、預(yù)測(cè)發(fā)育商的特異性及陰性預(yù)測(cè)值較高，因此，對(duì)于SWC異常、早期隨訪無(wú)明顯異常的患兒，應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

正是基于aEEG操作方便，易于判讀，SWC在出生后即具有預(yù)測(cè)HIE的價(jià)值，其監(jiān)測(cè)能早期判斷腦損傷的程度，了解腦功能轉(zhuǎn)歸，并且可預(yù)測(cè)其遠(yuǎn)期預(yù)后，尤其對(duì)于部分缺乏可靠的圍產(chǎn)期(產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后)評(píng)估的新生兒，可作為一個(gè)重要的檢查手段。生后早期aEEG尤其是SWC可以為窒息患兒的早期干預(yù)、遠(yuǎn)期隨訪神經(jīng)發(fā)育提供重要依據(jù)，從而達(dá)到改善窒息患兒的生存率及生存質(zhì)量的目的。