急性腦梗死患者靜脈溶栓后血清S100β蛋白與預(yù)后的關(guān)系

宋宏中，饒俊平，羅凌云

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 梅州 514000)

急性腦梗死具有發(fā)病率、致殘率及病死率高等特點(diǎn)，隨著臨床研究的不斷深入，急性腦梗死后缺血半暗帶被證實(shí)存在，使得急性腦梗死治療取得了極大進(jìn)展[1-3]。急性腦梗死多因血栓阻塞動(dòng)脈所致，造成腦組織對(duì)缺血耐受性有限，隨著缺血時(shí)間延長(zhǎng)及程度加劇，缺血中心壞死區(qū)逐漸擴(kuò)大，致使缺血半暗帶隨之縮小[4-5]。因此，早期再通閉塞血管，缺血腦組織出現(xiàn)缺血壞死前及時(shí)恢復(fù)血供，挽救缺血半暗帶組織，避免形成壞死尤為關(guān)鍵。溶栓治療是一種通過(guò)纖溶酶原激活物溶解血栓的方法，應(yīng)用于腦梗死超早期，是目前唯一證明有效治療急性腦梗死內(nèi)科治療方案[6-7]。S100β蛋白神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞液主要組成成分，多分布于中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，血液中含量極低，但當(dāng)腦組織損傷時(shí)，其可釋放至腦脊液，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)[8-10]。本研究分析急性腦梗死患者靜脈溶栓后血清S100β蛋白表達(dá)與病情及預(yù)后的關(guān)鍵，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2017年12月～2019年12月急性腦梗死患者200例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2014》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，同時(shí)伴有腦梗死所致神經(jīng)功能缺損癥狀；②年齡18～80 歲；③發(fā)病至入院時(shí)間<4.5 h；④患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①48 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療(APTT超出正常范圍上限)者；②近1周內(nèi)在不易壓迫止血部位動(dòng)脈穿刺者；③近2 w內(nèi)嚴(yán)重外傷或大型外傷手術(shù)者；④近3 w內(nèi)泌尿或胃腸系統(tǒng)出血者；⑤近3個(gè)月有重大頭顱外傷史或卒中史者；⑥近3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史者；⑦既往有顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；⑧近期顱內(nèi)或者椎管內(nèi)手術(shù)者；⑨伴有顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、腫瘤、動(dòng)脈瘤者；⑩血壓升高：舒張壓≥100 mmHg，或收縮壓≥180 mmHg者；伴有急性出血傾向或活動(dòng)性內(nèi)出血，血小板計(jì)數(shù)<10×109L者；輕型卒中或癥狀快速改善的腦卒中者；已口服抗凝劑者，PT>15 s或INR>1.7；接受凝血酶抑制劑治療者；血糖<2.7 mmol/L或>22.0 mmol/L者；影像學(xué)提示多腦葉梗死者，低密度影>1/3大腦半球；對(duì)阿普替酶活性成分或其他成分過(guò)敏者。根據(jù)治療方案不同分組，各100例。對(duì)比兩組基線資料年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、體重指數(shù)(BMI)、腦梗死范圍、梗死部位及基礎(chǔ)疾病等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

表1 兩組臨床資料對(duì)比

1.2方法

1.2.1治療方法：對(duì)照組給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，包括改善腦循環(huán)、降顱壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、脫水、調(diào)脂、抗自由基、抑制血小板聚集、預(yù)防感染等常規(guī)治療，并對(duì)存在合并癥者給予對(duì)癥治療；觀察組予以靜脈溶栓治療，患者入院后進(jìn)入綠色通道，根據(jù)體重不同給予相對(duì)治療劑量的重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)，劑量標(biāo)準(zhǔn)0.9 mg/kg，總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注完畢，剩余90%以輸液泵持續(xù)輸注，1 h內(nèi)輸注完成，最大劑量≤90 mg，24 h后復(fù)查頭顱CT。

1.2.2檢測(cè)方法：兩組患者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采血4 ml，30 min內(nèi)作離心處理，2 000 r/min，離心15 min，提取血清置于-70 ℃冰箱內(nèi)保存待檢。以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清S100β蛋白水平，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。操作嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3判定標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)功能缺損程度：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表內(nèi)容意識(shí)、凝視、視野、面癱、共濟(jì)失調(diào)、忽視、上肢運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言、下肢運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音障礙，共11項(xiàng)內(nèi)容，總分0～35分。評(píng)分越高，則神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[12]。②日常生活活動(dòng)能力：采用Barthel指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括如廁、行走、上下樓梯、洗澡、更衣、控制大小便、修飾、進(jìn)食和床椅轉(zhuǎn)移，共10項(xiàng)內(nèi)容，總分100分，評(píng)分越高，日常生活活動(dòng)能力越強(qiáng)[13]。

1.4觀察指標(biāo)：①比較兩組治療前、治療后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分。②比較兩組治療前、治療后30 d Barthel指數(shù)。③將觀察組患者根據(jù)治療后72 h神經(jīng)功能缺失癥狀完全消失或NIHSS評(píng)分較溶栓前降低>4分作為溶栓效果好組，其余作為效果差組。比較不同溶栓效果患者治療前、治療后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分。④比較不同溶栓效果患者治療前、治療后30 d Barthel指數(shù)。⑤靜脈溶栓前，溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析。⑥靜脈溶栓前、溶栓后30 d血清S100β蛋白與Barthel指數(shù)的相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分：兩組治療后24 h、72 h、7 d、30 d 血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2兩組治療前后Barthel指數(shù)比較：兩組治療后30 d Barthel指數(shù)較治療前明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分比較

表3 兩組治療前后Barthel指數(shù)比較分，n=100)

2.3不同溶栓效果患者治療前后血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分比較：將觀察組患者根據(jù)治療后72 h神經(jīng)功能缺失癥狀完全消失或NIHSS評(píng)分較溶栓前降低4分以上作為溶栓效果好組，其余作為效果差組。靜脈溶栓前、溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d，溶栓效果好組血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分均較溶栓效果差組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4不同溶栓效果患者治療前后Barthel指數(shù)比較：靜脈溶栓前、溶栓后30 d，溶栓效果好組患者Barthel指數(shù)較溶栓效果差組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5靜脈溶栓前后血清S100β蛋白與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析：靜脈溶栓前、溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)關(guān)系(r1=0.494，P1<0.001，r2=0.598，P2<0.001，r3=0.543，P3<0.001，r4=0.522，P4<0.001，r5=0.664，P5<0.001)。

2.6靜脈溶栓前后血清S100β蛋白與Barthel指數(shù)的相關(guān)性分析：靜脈溶栓前、溶栓后30 d血清S100β蛋白與Barthel指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r1=-0.612，P1<0.001，r2=-0.499，P2<0.001)。

表4 不同溶栓效果患者治療前后血清S100β蛋白水平、NIHSS評(píng)分比較

表5 不同溶栓效果患者治療前后Barthel指數(shù)比較分)

3 討論

研究表明，急性腦梗死后在時(shí)間窗內(nèi)予以有效靜脈溶栓可使閉塞血管再通，促進(jìn)腦梗死病灶周?chē)毖氚祹а汗?yīng)快速恢復(fù)，挽救該區(qū)域腦組織，使其神經(jīng)細(xì)胞存活并恢復(fù)正常生理功能[14-15]。

目前，臨床上用于溶栓治療藥物主要分為兩種，分別為尿激酶與rt-PA，但由于尿激酶介導(dǎo)的纖溶酶原激活不具備血凝塊選擇性，顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高，安全性不佳，致使其臨床應(yīng)用受限，而rt-PA具有較高纖維蛋白選擇性，具備血凝塊溶栓選擇性，可一定程度減少系統(tǒng)性纖溶酶產(chǎn)生，減輕對(duì)循環(huán)纖維蛋白原影響，全身出血風(fēng)險(xiǎn)隨之下降[16-17]。美國(guó)AHA/ASA指南推薦時(shí)間窗3 h內(nèi)，3～4.5 h也可進(jìn)行靜脈溶栓治療后，我國(guó)也在2011年中國(guó)缺血性腦卒中指南中將靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大至4.5 h。臨床為進(jìn)一步證實(shí)這一時(shí)間窗是否適用于中國(guó)患者，國(guó)內(nèi)學(xué)者Liao等對(duì)中國(guó)發(fā)病3～4.5 h靜脈注射rt-PA溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，0～3 h組與3～4.5 h組靜脈溶栓治療后24～36 h有癥狀顱內(nèi)出血發(fā)生率無(wú)明顯差異[18]，90 d內(nèi)神經(jīng)功能結(jié)局與病死率同樣無(wú)明顯差異，由此證實(shí)，中國(guó)患者將溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至發(fā)病后4.5 h同樣安全有效。本研究結(jié)果充分說(shuō)明急性腦梗死患者采用rt-PA靜脈溶栓，改善神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)能力效果更為顯著。原因在于新型靜脈溶栓藥物rt-PA作為基因重組技術(shù)下的產(chǎn)物，具備與天然組織型纖溶酶原激活劑同樣藥理功能，可與血栓纖維蛋白結(jié)合，且二者結(jié)合特異性較強(qiáng)，可轉(zhuǎn)變纖溶酶原，使其成為纖溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶解，恢復(fù)局部血流，從而達(dá)到急性腦梗死治療目的。

此外，本研究中觀察組治療后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白水平均低于對(duì)照組。S100β蛋白為S100蛋白家族亞型之一，是一種EF手型酸性鈣結(jié)合蛋白，分子質(zhì)量較小，由α鏈與β鏈組成，腦組織中含量最多，為腦的一種特異性蛋白，正常情況下，S100β蛋白具有多重生理功能，可能參與肌肉收縮、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、細(xì)胞增殖分化與凋亡等過(guò)程。正常生理情況下，外周血中S100β蛋白水平極低，但本研究中治療前急性腦梗死患者血清S100β蛋白明顯較高，原因在于急性腦梗死發(fā)生后，腦組織缺氧缺血，S100β蛋白自受損/激活的膠質(zhì)細(xì)胞中釋放，通過(guò)受損血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，使得血液中S100β蛋白水平明顯升高。另有研究表明，腦損傷時(shí)，血液中S100β蛋白水平升高情況可一定程度反映腦損傷程度[19]，故S100β蛋白可作為腦組織損傷生化標(biāo)記物。黃洪琳等學(xué)者指出，S100β蛋白對(duì)急性腦梗死診斷的曲線下面積(AUC)=0.809，敏感度為65.8%，特異度為82.0%[20]，提示其可作為急性腦梗死診斷的生化指標(biāo)之一，且進(jìn)一步研究表明，急性腦梗死患者S100β蛋白水平與其梗死病灶體積呈正相關(guān)關(guān)系，可一定程度反映急性腦梗死病情嚴(yán)重程度。NIHSS評(píng)分可作為評(píng)估急性腦梗死病情程度的重要指標(biāo)，林慈寬證實(shí)，急性腦梗死患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分與S100β蛋白水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.550，P<0.05)[21]。本研究中靜脈溶栓前、溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)關(guān)系，充分證實(shí)上述研究，提示急性腦梗死患者血清S100β蛋白水平與其病情程度有關(guān)，隨病情加重，血清S100β蛋白水平隨之升高。另有研究表明，腦脊液及血清S100β蛋白水平與顱腦損傷患者預(yù)后密切相關(guān)[22]。吳鑫虎等學(xué)者指出，急性腦梗死預(yù)后不良患者溶栓前S100β蛋白水平明顯高于預(yù)后良好組，推測(cè)急性腦梗死患者S100β蛋白水平監(jiān)測(cè)有助于判斷預(yù)后情況[23]。本研究中靜脈溶栓前、溶栓后30 d血清S100β蛋白與Barthel指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，證實(shí)了上述觀點(diǎn)，急性腦梗死患者S100β蛋白與預(yù)后明顯相關(guān)，且S100β蛋白水平越高，患者預(yù)后越差。急性腦梗死后，S100β蛋白表達(dá)異常升高，而異常水平的S100β蛋白可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，致使細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、凋亡，加重腦組織損傷，影響患者預(yù)后。另有學(xué)者認(rèn)為，S100β蛋白分泌增加參與腦梗死后炎性反應(yīng)發(fā)生，從而致使腦組織損害加重[24]。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死，可明顯降低患者血清S100β蛋白水平，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后，且靜脈溶栓后血清S100β蛋白水平與患者病情及預(yù)后有關(guān)，監(jiān)測(cè)其水平變化對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)意義。