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    DTG+3TC簡化方案真實世界臨床療效與安全性研究

    2022-03-19 13:50:16凌雪梅蔡衛(wèi)平鐘活麟鐘海丹杜佩珊陳少貞李凌華
    傳染病信息 2022年1期
    關鍵詞:經治病毒學真實世界

    凌雪梅,蔡衛(wèi)平,鐘活麟,李 虹,鐘海丹,杜佩珊,陳少貞,李凌華

    艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)引起的一種危害性極大的傳染病,高效聯(lián)合抗反轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)能夠有效抑制HIV,重建機體免疫功能,已經將AIDS變成慢性傳染病。長期以來,HAART主流一線方案都是三藥聯(lián)合方案[1-2],HIV感染者需終身服藥,隨著抗病毒治療時間延長,抗病毒治療過程中一些問題日益凸顯。一方面,部分藥物可能會增加長期不良反應(adverse event, AE)風險,例如,導致肝和腎功能損傷、骨質疏松、糖尿病、血脂異常以及心血管疾病等,這不僅影響患者長期預后,而且也對患者的抗病毒藥物選擇、服藥便利性、經濟負擔、治療依從性等產生不良影響[3-5]。另一方面,接受HAART的HIV感染者壽命可以接近于正常人,年齡相關慢性疾病合并用藥導致藥物相互作用(drug-drug interactions, DDI)引發(fā)的嚴重AE成為治療新難題[6-7]。HIV感染者的抗病毒治療需要更加個體化和多樣化的治療方案,簡化方案成為其中一個重要選擇。多個研究證實部分二聯(lián)簡化方案不僅在抑制HIV方面不劣于主流三藥聯(lián)合方案,還在減少藥物AE及藥物成本方面顯示出優(yōu)勢[8-11]。多替拉韋鈉(dolutegravir, DTG)+拉米夫定(lamivudine, 3TC)二聯(lián)簡化方案因具有高效、安全、便利等優(yōu)點,已被多個指南推薦為HIV感染初治人群及經治平穩(wěn)轉換人群的一線方案[1-2]。盡管國際上已經有多項DTG+3TC二聯(lián)簡化方案的大規(guī)模多中心隨機對照研究證實其療效及安全性[12-14],但真實世界數(shù)據(jù)研究有限,尤其缺少我國數(shù)據(jù)。本研究觀察了HIV/AIDS患者接受DTG+3TC二聯(lián)簡化方案治療48周的療效與安全性,以探討該方案在真實世界中應用的可行性和意義。

    1 對象與方法

    1.1 對象 以2017年9月1日—2020年1月15日期間在廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院感染門診接受DTG+3TC二聯(lián)簡化方案治療的HIV/AIDS患者為研究對象,進行前瞻性觀察研究。納入標準:① HIV 抗體篩查試驗和補充試驗均為陽性,確診HIV 感染;② 接受DTG+3TC二聯(lián)簡化方案治療,包括初始治療和經治轉換方案者。排除標準:①HBsAg陽性的HBV感染者;②孕婦;③基線M184V耐藥突變者。使用簡化方案原因:初始治療組(簡稱初治組)主要原因為腎功能不全(42.9%)、DDI(35.7%),經治組轉換為簡化治療的主要原因是腎功能不全(41.5%)、藥物AE(34.0%)、要求簡化治療(18.9%)。本研究已在clinicaltrials.gov上注冊(注冊號NCT03884673),獲得本院倫理委員會批準(批準號201821112)。研究者向患者告知使用該方案的相關信息,患者簽署書面知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 治療方案 DTG+3TC二聯(lián)簡化方案:DTG 50 mg+3TC 300 mg,口服,1次/d。腎功能不全患者根據(jù)說明書調整3TC劑量。

    1.2.2 觀察節(jié)點和指標 觀察節(jié)點:接受簡化方案前(基線)及之后12、24、36、48周。觀察指標:AE,病毒學、免疫學及生化學指標。主要終點和指標:48周時HIV抑制率(HIV RNA<50 copies/ml的患者百分率)。次要終點和指標:48周時免疫學指標(CD4+T細胞計數(shù)、CD4+/CD8+T細胞比值)和生化指標。

    1.2.3 外周血HIV RNA載量(viral load, VL)檢測 采用COBASTM全自動病毒載量分析系統(tǒng)(COBAS TapMan48,瑞士羅氏公司)檢測外周血HIV RNA VL,檢測下限為20 copies/ml。操作步驟參照試劑說明書。

    1.2.4 外周血T細胞亞群檢測 采用美國BD公司提供的三色熒光標記單克隆抗體和FACSCanto流式細胞儀檢測。操作步驟參照試劑說明書。

    1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理。對于定量資料,如果數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,使用±s表示,統(tǒng)計檢驗使用成組t檢驗或自身配對樣本t檢驗;如果數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布,則用M(P25,P75)表示,統(tǒng)計檢驗使用Wilcoxon符號秩和檢驗。分類資料使用例(%)表示。為統(tǒng)一表達,對樣本量小于20的初治組仍然計算了百分率或者構成百分比。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

    2 結 果

    2.1 患者基線特征 研究共納入67名患者,包括初治患者(初治組)14例,經治患者(經治組)53例。

    初治組以老年男性患者為主,年齡66.5(59,72)歲,基礎情況較差,78.6%患者合并一種以上基礎疾病,64.3%患者臨床分期為WHO臨床III—IV期,64.3%患者基線HIV RNA VL>100 000 copies/ml(其中3例HIV RNA VL>500 000 copies/ml),2例缺失數(shù)據(jù)。11例患者完成治療前耐藥檢測,未出現(xiàn)M184V耐藥突變,3例缺失數(shù)據(jù)。35.7%患者合并結核病及其他機會性感染(opportunistic infections, OIs),64.3%患者的CD4+T細胞計數(shù)<200個/μl。

    經治組年齡43.0(30,64)歲,抗病毒治療時間2.6(0.8,5.2)年,24.5%患者合并OIs,41.5%患者合并基礎疾病,18.9%患者診斷為WHO臨床III—IV期,67.9%患者轉換方案時HIV RNA VL<20 copies/ml,13.2%患者轉換方案時HIV RNA VL≥20 copies/ml(10例缺失HIV RNA數(shù)據(jù)),13.2%患者的CD4+T細胞計數(shù)低于200個/μl(表1)。

    表1 67例DTG+3TC二聯(lián)簡化治療患者基線資料Table 1 Baseline data of 67 patients treated with simplified DTG + 3TC dual regimen

    2.2 48周病毒學應答 67名患者中,共57例完成48周隨訪,其中初治組11例(另外3例情況:2例失訪,1例因為經濟原因更換為免費抗病毒治療方案);經治組46例(另外7例情況:4例因經濟原因更換為免費抗病毒治療方案, 1例非治療相關死亡,1例患者要求使用單片復方制劑,1例臨床醫(yī)生因腦脊液高VL加用LPV/r)。符合方案(per-protocol, PP)分析結果:初治組48周病毒抑制率為81.8%,經治組97.8%;意向性分析結果:初治組48周病毒抑制率為64.3%,經治組84.9%。

    3例患者(初治組2例和經治組1例)48周時HIV RNA VL≥50 copies/ml,但均未達到病毒學失敗標準(連續(xù)2次檢測>200 copies/ml)。其中初治組的1例患者基線HIV RNA VL為473 000 copies/ml,12周、36周HIV RNA VL<20 copies/ml,45周后發(fā)生約2周停藥情況,48周HIV RNA反彈至599 copies/ml,耐藥檢測未擴增成功,患者治療前耐藥檢測存在V75I突變;1例患者基線HIV RNA VL為 250 000 copies/ml,36周HIV RNA VL<100 copies/ml,36周后間有漏服藥物情況,48周HIV RNA VL為90 copies/ml。經治組的1例患者36周后因為依從性差,自行停藥,48周HIV RNA VL反彈至203 000 copies/ml,耐藥檢測未發(fā)現(xiàn)耐藥突變。3例患者均考慮與依從性差有關,經加強依從性教育后繼續(xù)使用DTG+3TC方案,3例患者在72周隨訪時均達到病毒學抑制(表2)。

    表2 3例48周 病毒學未抑制的患者隨訪情況Table 2 Follow-up data of 3 patients without viral inhibition at 48 weeks

    2.3 48周免疫學應答 與基線相比,2組使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案后CD4+T細胞計數(shù)及CD4+/CD8+比值均明顯升高(P均<0.05)(表3)。

    表3 2組患者使用DTG+3TC后BMI、免疫學應答及生化指標改變Table 3 Changes of BMI, immunological response and biochemical indexes of patients in 2 groups after DTG+3TC regimen

    2.4 安全性研究 67例患者隨訪期間未出現(xiàn)與藥物相關嚴重不良事件,無1例因AE改變方案。經治組患者BMI較基線升高(P<0.05)。血脂方面,初治組HDL-C較基線明顯升高(P<0.05),而經治組HDL-C和LDL-C較基線均升高(P均<0.05)。初治組患者血肌酐(serum creatinine, Scr)升高較基線無明顯差異,CKD-EPI Scr較基線顯著下降(P<0.05),CKD-EPI ScysC無明顯改變;經治組患者血肌酐較基線升高(P<0.05),CKD-EPI Scr較基線下降(P<0.05),但CKD-EPI ScysC較基線升高(P<0.05)(表3)。值得注意的是,簡化治療48周后,初治組肝功能異?;颊弑壤?5%降至0,經治組由28%降至11%。

    3 討 論

    由于部分二聯(lián)簡化療法的HIV抑制不劣于主流三聯(lián)方案,而且藥物AE及藥物成本較低[15-17],已逐步成為當前國際上抗病毒治療的重要方案[8]。整合酶抑制劑作為新一類的抗反轉錄病毒藥物,其作用靶點與藥代動力學區(qū)別于傳統(tǒng)的抗反轉錄病毒藥物,具有較高的抗病毒效率、耐藥屏障和較好的藥物安全。以整合酶抑制劑為核心藥物的DTG+3TC二聯(lián)簡化方案已成為HIV感染者二聯(lián)簡化治療的首選方案。兩項大型多中心隨機對照研究(GEMINI-1和GEMINI-2)共納入了約1400例患者,其96周結果證明DTG+3TC二聯(lián)簡化方案在用于病毒VL<500 000 copies/ml的初治患者中,其病毒學抑制能力不劣于DTG+TDF/FTC(恩曲他濱替諾福韋)三聯(lián)方案,且顯示出高耐藥屏障和低病毒學失敗發(fā)生率。與DTG+TDF/FTC三聯(lián)方案相比,DTG+3TC二聯(lián)簡化方案具有更低的藥物相關AE風險,并且骨骼、腎損傷標志物水平更低[12-13]。另一項大型多中心隨機對照研究(TANGO)的48周數(shù)據(jù)顯示,在經治穩(wěn)定抑制病毒的感染者中,轉換到DTG/3TC固定劑量復方制劑不劣效于繼續(xù)服用基于富馬酸丙酚替諾福韋(propofol tenofovir fumarate tablets, TAF)的三聯(lián)方案[14]。此外也有多項真實世界研究及薈萃分析均支持DTG+3TC二聯(lián)簡化方案的療效不劣效于目前的一線三聯(lián)方案[1-2,11,18-21]。然而,目前DTG+3TC二聯(lián)簡化方案的使用缺乏中國數(shù)據(jù)報道,隨著近年來中國越來越多患者使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案,非常有必要在中國開展前瞻性真實世界研究。

    本研究共納入67例使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案患者,初治患者中78.6%為合并基礎疾病的老年患者,簡化原因包括藥物相互作用和腎功能不全,經治患者81.1%轉換原因為腎功能不全及藥物AE,這與國外存在一定差異[14,22-23]。隨訪48周PP分析顯示,初治組和經治組患者病毒學抑制率分別達到81.82%(9/11)和97.83%(45/46)。未達到病毒學抑制的3名患者均考慮與依從性差有關,并未發(fā)現(xiàn)耐藥突變,在后續(xù)72周隨訪時HIV-1 RNA VL<20 copies/ml。同時,無論初治還是經治患者,簡化治療后CD4+T細胞計數(shù)均較基線顯著升高。本研究顯示,盡管多數(shù)患者一般情況較差,被動使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案,但仍能獲得等同于國際大型臨床研究顯示的較好病毒學和免疫學應答[12-14]。

    同時,本研究所有患者均未出現(xiàn)與藥物相關的嚴重AE,也無1例因AE改變治療方案,這與國內外多項研究結果相似,支持使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案具有較好安全性[11,13-14,19-20]。目前對于DTG+3TC二聯(lián)簡化方案對血脂的影響意見不一致。大型三期臨床研究GEMINI研究發(fā)現(xiàn),使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案的初治患者96周后TC、HDL-C、LDL-C和TG均明顯上升[12],而意大利一項44周真實世界研究顯示,經治患者使用DTG+3TC二聯(lián)簡化方案后HDL-C水平顯著增加,TC和TG則明顯下降[23],其他一些真實世界研究也觀察到相似改變[22,24]。本研究中,初治組和經治組患者HDL-C較基線明顯升高,提示DTG+3TC二聯(lián)簡化方案可能有助于降低血脂。但經治組LDL-C隨訪中升高,可能與換藥前多數(shù)患者(54.7%)使用含TDF方案,TDF一定程度降低LDL-C作用有關。需要注意的是,本研究隨訪48周時初治組肝功能異常比例由45%降至0,經治組由28%降至11%,提示可能簡化方案有利于肝功能恢復,但由于病例較少,需加大樣本量證實。本研究中,治療后患者血肌酐較基線明顯上升,使用CKD-EPI Scr公式的eGFR出現(xiàn)顯著下降,但使用CKD-EPI ScysC公式的eGFR在初治組無明顯改變,在經治組較基線明顯改善。體外研究提示使用DTG后肌酐小幅增加是由于對近端腎小管中有機陽離子轉運蛋白2的非病理性抑制,有機陽離子轉運蛋白2可介導腎小管的肌酐分泌,但未損害腎臟功能[14,22,25]。CKD-EPI ScysC 公式估算 eGFR 比CKD-EPI Scr公式更加精準且偏差更小[14,22,25-26]。

    本研究發(fā)現(xiàn),DTG+3TC二聯(lián)簡化方案可以有效抑制HIV復制、提高機體免疫功能,而且具有良好安全性,可成為臨床特定人群的優(yōu)選治療方案之一。然而,本研究存在樣本量相對偏少、不是多中心隨機隊列研究、觀察時間較短等缺點,需要進一步開展多中心大樣本研究,為DTG+3TC二聯(lián)簡化方案長期臨床應用提供更確鑿的依據(jù)。

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