非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙兒童流涎的治療研究進(jìn)展

祝莉潔?劉青?曹建國(guó)

摘要：流涎是由多因素引發(fā)的唾液腺分泌旺盛或吞咽運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，是非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙兒童的普遍面臨的問(wèn)題，不僅導(dǎo)致患兒面部、呼吸道及肺部感染，還導(dǎo)致患兒社交困難并產(chǎn)生心理障礙。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙兒童流涎的治療及其副作用的臨床研究仍然存在爭(zhēng)議。因此本文主要針對(duì)流涎治療及干預(yù)后的副作用等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙兒童流涎的治療和家庭護(hù)理提供參考。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)發(fā)育障礙;流涎;治療;兒童

【中圖分類號(hào)】Q42 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）05--01

非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙是指大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非進(jìn)展性生長(zhǎng)發(fā)育障礙。流涎是非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙常見的并發(fā)癥，特征為患兒唇緣唾液不斷溢出【1】。根據(jù)臨床特征及發(fā)病機(jī)制，流涎分為生理性和病理性。生理性流涎常見于嬰幼兒，一般在幼兒出生15至18個(gè)月后消失。病理性流涎表現(xiàn)為患兒4歲以后，清醒狀態(tài)下仍會(huì)大量持續(xù)性流涎，導(dǎo)致患兒面部、口腔以及呼吸道感染，并嚴(yán)重影響患兒社交和生活。本文主要闡述了流涎的治療，為非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙兒童流涎的診療及家庭護(hù)理等提供理論依據(jù)。

1唾液腺

人體的唾液腺由腮腺、下頜下腺、舌下腺三大唾液腺和唇、頰、舌、腭處的小唾液腺組成。腮腺是最大的唾液腺，分泌20%～25%的唾液。下頜下腺是第二大唾液腺，分泌以漿液為主的混合液，約占60%～65%。舌下腺分泌以黏液為主的混合液，約占7%～8%。小唾液腺分泌的唾液大約占7%～8%。Valstar等【2】在2021年通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描可視化技術(shù)發(fā)現(xiàn)了存在于人鼻咽中的第四對(duì)主要唾液腺，將其命名為咽鼓管唾液腺。根據(jù)病理因素，病理性流涎又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性流涎由唾液腺分泌旺盛導(dǎo)致，繼發(fā)性流涎由口、咽及面部肌肉失調(diào)引起的吞咽功能障礙導(dǎo)致【3】。

2病理性流涎的治療

2.1肉毒桿菌毒素注射治療

肉毒桿菌毒素（BT）通過(guò)抑制神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿的釋放，使副交感神經(jīng)和節(jié)后交感神經(jīng)興奮、腺泡細(xì)胞和腺管短時(shí)性萎縮，從而減少唾液分泌以治療原發(fā)性流涎【4】。A型肉毒桿菌毒素（BoNT-A）是最常用的神經(jīng)毒素，Ricciardi等【5】也對(duì)B型肉毒桿菌毒素（BoNT-B）的臨床效果與A型肉毒桿菌毒素進(jìn)行了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)二者療效大致相同，但B型肉毒桿菌毒素比A型對(duì)自主神經(jīng)受體有更強(qiáng)的親和力，對(duì)口干癥狀的影響更大，B型肉毒桿菌毒素還會(huì)導(dǎo)致便秘，腭咽閉合功能不全和急性腮腺炎等副作用。

根據(jù)各腺體唾液分泌量，大多研究人員選擇將肉毒桿菌毒素同時(shí)注入下頜下腺和腮腺。在超聲波引導(dǎo)下，對(duì)下頜下腺和腮腺進(jìn)行注射時(shí)，應(yīng)注意避免由超聲波凝膠引起的皮疹、肉毒桿菌毒素意外擴(kuò)散導(dǎo)致的吞咽障礙，同時(shí)也要注意避免注射部位創(chuàng)傷導(dǎo)致的口內(nèi)出血、唾液腺腫脹以及面神經(jīng)損傷【6】。

盡管大多數(shù)的研究都證明了肉毒桿菌毒素治療原發(fā)性流涎的顯著療效，但Dias等人認(rèn)為注射肉毒毒素僅具有短暫的效果，僅適合作為保守治療的輔助藥物【7】。因此關(guān)于肉毒桿菌毒素治療效果的持續(xù)時(shí)間，安全的最大劑量、注射的針頭的直徑、注射的唾液腺、注射點(diǎn)的數(shù)量等關(guān)鍵治療參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化臨床應(yīng)用指導(dǎo)方案尚未形成共識(shí)，仍然需要進(jìn)一步的研究來(lái)規(guī)范肉毒桿菌毒素的臨床應(yīng)用。

2.2抗膽堿能藥物治療

唾液腺分泌功能由大腦高級(jí)神經(jīng)中樞、自主神經(jīng)（副交感和交感神經(jīng)）調(diào)控。其中副交感神經(jīng)纖維通過(guò)釋放乙酰膽堿與腺泡細(xì)胞上的毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChR）結(jié)合，其中M3型受體是表達(dá)最豐富的亞型，在水/離子和小分子物質(zhì)的分泌調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，控制低蛋白濃度唾液的分泌;交感神經(jīng)則具有微調(diào)控作用，使唾液變成高蛋白濃度形態(tài)【8】。使用抗膽堿能藥物阻斷乙酰膽堿與腺泡細(xì)胞上受體結(jié)合，是治療原發(fā)性流涎最常用的方法之一。

最常用的藥物有格隆溴銨、苯海索、東莨菪堿等，不同藥物在給藥方法、劑量、給藥頻率和治療時(shí)間上各不相同，例如在給藥方法上可口服、靜脈注射、局部皮膚貼劑、肌肉注射和霧化等【9】。由于藥物治療不能選擇性地僅阻斷對(duì)唾液腺的刺激，因此可能導(dǎo)致其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷。Reid等【10】對(duì)110例神經(jīng)障礙的兒童進(jìn)行了3種抗膽堿能藥物的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格隆溴銨、苯海索、東莨菪堿的有效率分別為85%、75%、65%，并伴隨著嗜睡、躁動(dòng)、易怒、便秘等副作用。格隆溴銨由于其四級(jí)胺結(jié)構(gòu)在藥量增加時(shí)不會(huì)穿血腦屏障，不會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，并且作用時(shí)間較長(zhǎng)，能夠顯著減少用藥頻次。綜合比較，格隆溴銨有效率最高，副作用最少，是治療原發(fā)性流涎的最佳藥物。

2.3手術(shù)治療

手術(shù)治療通常在肉毒桿菌毒素注射、抗膽堿能藥物和保守治療無(wú)效后進(jìn)行，但具有創(chuàng)傷性和不可逆性，對(duì)于發(fā)育中的兒童應(yīng)慎重考慮，如必須采用手術(shù)治療，建議在患兒6歲后進(jìn)行【11】。

2.4康復(fù)治療

1、運(yùn)動(dòng)、感覺治療通過(guò)糾正頭部及全身姿勢(shì)，改善嘴唇和下頜閉合，增加舌頭控制、減少舌推力來(lái)恢復(fù)面部和口腔感覺，從而抑制或消除繼發(fā)性流涎，其療效根據(jù)流涎嚴(yán)重程度和兒童依從性而呈現(xiàn)明顯的差異?？谇贿\(yùn)動(dòng)治療達(dá)到目標(biāo)效果至少需要6個(gè)月的時(shí)間【12】。

2、行為干預(yù)旨在強(qiáng)化目標(biāo)行為，如吞咽、擦拭、頭部控制、閉口以使患兒對(duì)流涎進(jìn)行有意識(shí)的自我控制【13】。行為干預(yù)包含指導(dǎo)、提示和積極的社交強(qiáng)化，消極的社交強(qiáng)化和陳述性評(píng)估程序，提示技巧，自我管理等四種不同的干預(yù)方法。

3、其他干預(yù)方法：神經(jīng)肌肉電磁刺激、肌電生物反饋訓(xùn)練、口腔矯形器、穴位針灸等其他干預(yù)方法對(duì)于繼發(fā)性流涎均有不同程度的效果，并且都沒有顯示出明顯的副作用。何曉霞等【14】以60例病理性流涎患兒為研究對(duì)象，分為2組各30例，對(duì)照組采取常規(guī)方法，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上依據(jù)患兒自身情況設(shè)計(jì)不同的口腔康復(fù)治療。經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療程后，發(fā)現(xiàn)2組患兒較治療前均有明顯改善，實(shí)驗(yàn)組更優(yōu)于對(duì)照組。

3唾液分泌減少的副作用

口腔潤(rùn)滑，呼吸語(yǔ)言以及吞咽等均需要一定唾液。唾液分泌量降低會(huì)使口腔組織之間的摩擦增加、甚至口腔黏膜干裂，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生疼痛和燒灼感。此外，

唾液在調(diào)節(jié)口腔菌群平衡方面起著關(guān)鍵作用，是口腔保持健康的決定因素。唾液不僅含有抗微生物蛋白質(zhì)和肽類，同時(shí)唾液將食物分解后的產(chǎn)物可以作為微生物生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。唾液分泌減少會(huì)導(dǎo)致口腔內(nèi)菌群失衡【15】。此外，唾液含有豐富的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，可以覆蓋在牙釉質(zhì)上形成了獲膜，阻擋牙菌斑形成的酸侵害。獲膜保護(hù)釉質(zhì)免于機(jī)械和化學(xué)損害，并對(duì)鈣沉積及溶出過(guò)程有調(diào)節(jié)作用，唾液具有預(yù)防齲齒的作用。

綜上所述，在臨床實(shí)踐中，病理性流涎最佳的干預(yù)措施應(yīng)當(dāng)是簡(jiǎn)單、高效、微創(chuàng)、無(wú)副作用、經(jīng)濟(jì)的。更有效且能長(zhǎng)期解決非進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙兒童流涎的是由訓(xùn)練有素的治療師執(zhí)行或監(jiān)督患兒進(jìn)行感覺意識(shí)和口腔運(yùn)動(dòng)技能訓(xùn)練，肉毒桿菌毒素注射和抗膽堿能藥效果短暫而且會(huì)產(chǎn)生副作用，可以作為繼發(fā)性療法的輔助干預(yù)措施，或者在患有重度流涎和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的特定病例中考慮使用。在臨床治療過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)積極探索聯(lián)合多種治療方案改善患兒的流涎癥狀。

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