重癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專家共識(shí)

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)重癥肝病學(xué)組，

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組

侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，是指侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，導(dǎo)致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)等病理改變及病理生理過程，是重癥肝病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。重癥肝病合并IFI預(yù)后差，病死率高，臨床表現(xiàn)常不典型，而抗真菌藥物又多在肝臟代謝，毒副作用大，臨床診治困難。中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織有關(guān)專家參考已發(fā)表的相關(guān)指南和最新研究進(jìn)展，根據(jù)重癥肝病特點(diǎn)，經(jīng)認(rèn)真討論，形成該專家共識(shí)，供有關(guān)醫(yī)務(wù)人員在制定重癥肝病合并IFI診治決策時(shí)參考。

本共識(shí)重癥肝病主要包括各種原因?qū)е碌氖Т鷥斊诟斡不透嗡ソ?，推薦意見參照GRADE評(píng)級(jí)系統(tǒng)，將證據(jù)質(zhì)量分為高(A)、中(B)和低(C)共3級(jí)，推薦等級(jí)分為強(qiáng)(1)、弱(2)兩級(jí)(表1)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度

1 流行病學(xué)

重癥肝病患者機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損，腸道菌群失調(diào)，包括真菌在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染顯著增加。隨著如糖皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物、侵入性操作等診治手段的應(yīng)用，重癥肝病患者生存期顯著延長，但真菌感染也呈增高趨勢(shì)[1]。同時(shí)，臨床醫(yī)師對(duì)于真菌感染認(rèn)識(shí)的提高和檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展也提高了真菌感染的檢出率和診斷率。臨床研究報(bào)道肝衰竭合并真菌感染發(fā)生率為2%～15%[2-5]，差 異較大的主要原因在于各研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。細(xì)菌/真菌培養(yǎng)陽性的肝硬化患者中，IFI占3%～7%，且多為院內(nèi)感染[3,6-8]。

IFI在重癥肝病患者中最常見的感染部位是肺(37.00%～56.00%)，其他部位分別為消化道(1.14%～20.29%)、泌尿道(4.34%～15.94%)、腹腔(2.97%～14.49%)和血流(0.68%～5.80%)，也可見胸腔、膽道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染[5,9]，肝硬化患者并發(fā)隱球菌腦膜炎也被多次報(bào)道[10-11]。IFI多為單部位，也存在2個(gè)甚至多個(gè)部位播散性感染的情況[12-13]。

重癥肝病IFI最常見的致病真菌有念珠菌屬和曲霉屬(表2)。念珠菌屬主要以白念珠菌為主，占50%以上，是腸道、血流、腹腔和泌尿道等的主要致病菌。歐洲一項(xiàng)多中心研究[14]，241例真菌血流感染中以白念珠菌為主(54.4%)， 依次為光滑念珠菌(14.5%)、近平滑念珠菌(14.1%)、熱帶念珠菌(5.8%)、克柔念珠菌(2.5%)、都柏林念珠菌(0.4%)，其中34.9%患者發(fā)生膿毒癥休克。 白念珠菌也是真菌性腹膜炎的主要致病菌(48.0%～81.8%)，其次為克柔念珠菌(15%～25%)、光滑念珠菌(6.66%～20.00%)，部分患者可見新型隱球菌[14-15]。但非白念珠菌的感染比例有逐漸增高趨勢(shì)[14]。曲霉屬是肺部IFI的主要致病菌[16]，其中煙曲霉最常見，其次為黃曲霉和黑曲霉，焦曲霉和土曲霉較少見[17]。一項(xiàng)肝衰竭患者并發(fā)真菌感染的研究[5]分離真菌245株，以白念珠菌及煙曲霉為主，分別占35.92%和34.69%。重癥肝病合并肺孢子菌肺炎亦見報(bào)道[18]。

表2 重癥肝病常見侵襲性真菌的分類及特征

推薦意見1：重癥肝病合并IFI的常見病原菌為念珠菌屬和曲霉屬，白念珠菌是腸道、血液、腹腔、泌尿系統(tǒng)的主要致病菌；曲霉屬是侵襲性肺真菌病的主要致病菌，其中煙曲霉最為常見；隱球菌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的重要致病菌(A1)。

2 高危因素

重癥肝病患者天然免疫和獲得性免疫均嚴(yán)重受損，免疫功能處于失衡狀態(tài)，常伴有腸功能紊亂、腸黏膜水腫、通透性增加，腸道屏障受損導(dǎo)致菌群易位，腸道微生物可經(jīng)腸壁進(jìn)入門靜脈，加之肝臟單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)嚴(yán)重破壞，清除微生物能力下降，各種感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[19-20]，因此，重癥肝病患者為IFI發(fā)生的高危人群。在一項(xiàng)慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)合并IFI臨床研究[4]中，多因素分析顯示血液透析和既往抗菌藥物使用是最重要的危險(xiǎn)因素。北美終末期肝病研究聯(lián)盟(North American Consortium for the Study of End-stage Liver Failure，NACSELD)開展的多中心、前瞻性研究[3]納入2743例肝硬化患者，其中有134例發(fā)生IFI，多因素分析發(fā)現(xiàn)糖尿病、入住ICU、急性腎損傷以及入院時(shí)伴有細(xì)菌感染與IFI的發(fā)生顯著相關(guān)。一項(xiàng)觀察性研究[21]發(fā)現(xiàn)重癥酒精性肝炎(severe alcoholic hepatitis,sAH)患者IFI發(fā)生率顯著高于同期失代償酒精性肝硬化患者(14.5% vs 4.5%，P<0.05)，差異成因在于sAH患者采用了更多的糖皮質(zhì)激素治療。此外，多項(xiàng)研究表明營養(yǎng)不良、放置中心靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)、近期使用廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、入住ICU、存在念珠菌定植證據(jù)，及伴有慢性阻塞性肺病、糖尿病、腎功能不全接受腎替代治療等可進(jìn)一步增加重癥肝病發(fā)生IFI的風(fēng)險(xiǎn)，屬于極高危人群[4,22-24]。

推薦意見2：重癥肝病患者是IFI的高危人群，如合并以下情況之一則為極高危人群，(1)合并營養(yǎng)不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及腎功能不全接受腎替代治療；(2)使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物治療；(3)入住ICU；(4)接受侵入性診療操作(A2)。

3 臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征

重癥肝病合并IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被疾病本身及其他并發(fā)癥所覆蓋而延誤早期診斷。因此，在重癥肝病診治過程中，對(duì)于基礎(chǔ)肝病治療恢復(fù)不佳或出現(xiàn)反復(fù)，伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，規(guī)范的抗細(xì)菌治療無效的患者，要高度警惕IFI。

重癥肝病合并肺部IFI報(bào)道較多，侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)最常見，也可見肺隱球菌病、肺毛霉病、肺孢子菌病等[25-26]，原發(fā)性念珠菌肺炎少見[27-28]。IPA可表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、咳嗽、咳白色黏痰或痰中帶血，少數(shù)咯血，伴有氣促、胸痛、精神癥狀等[29-32]。肺孢子菌肺炎常表現(xiàn)為氣促及低熱，進(jìn)行性呼吸困難，癥狀重而體征輕，肺部聽診與臨床表現(xiàn)不對(duì)稱，罕見胸痛[33]。

肺真菌病肺部影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣。伴或不伴暈征的結(jié)節(jié)病灶(>1 cm)或楔形壞死病灶、空氣新月征、空洞是IPA的典型表現(xiàn)，曲霉侵襲氣道、累及肺泡和細(xì)支氣管壁可表現(xiàn)為支氣管周圍實(shí)變影、支氣管擴(kuò)張征、小葉中心型微小結(jié)節(jié)影、樹芽征和毛玻璃樣改變等。肺毛霉病除上述影像學(xué)改變外，還可見反暈征。需注意重癥肝病患者肺部影像表現(xiàn)常不典型，有時(shí)僅有非特異性浸潤。肺孢子菌病的胸部CT表現(xiàn)為雙側(cè)磨玻璃樣變、實(shí)變、小結(jié)節(jié)或單側(cè)浸潤、大葉浸潤、伴或不伴空洞的結(jié)節(jié)性浸潤、多灶性浸潤、粟粒樣變等。

念珠菌血癥是侵襲性念珠菌感染最常見的臨床表現(xiàn)?？捎形泛?、寒顫、高熱、弛張熱或稽留熱等，全身癥狀進(jìn)行性加重，黃疸加深，皮膚黏膜可見瘀點(diǎn)、瘀斑，部分患者可出現(xiàn)低血壓，肢端濕冷等休克表現(xiàn)。導(dǎo)管是念珠菌病的主要危險(xiǎn)因素和侵入門戶，靜脈導(dǎo)管念珠菌生物膜的形成是持續(xù)感染的重要因素。泌尿系統(tǒng)真菌感染多為念珠菌所致，臨床可表現(xiàn)為念珠菌膀胱炎，出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激征，尿道口有水樣或白色分泌物，部分患者可出現(xiàn)恥骨上疼痛和血尿；念珠菌腎盂腎炎為上尿路感染，可出現(xiàn)發(fā)熱、肋脊角觸痛、外周血白細(xì)胞總數(shù)升高；腎臟念珠菌病常可導(dǎo)致腎臟受累引起腎功能下降。腸道念珠菌感染較常見，多為頑固性腹瀉，大便呈泡沫樣、黏液樣或“豆渣”樣。腹腔真菌感染，常合并細(xì)菌感染，臨床癥狀與細(xì)菌性腹膜炎相似，但腹膜刺激征不典型，可有淡紅色血性腹腔積液[34]，臨床上對(duì)于抗細(xì)菌治療效果不佳的腹膜炎患者，要警惕并排查真菌感染，必要時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。

重癥肝病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染，主要報(bào)道為隱球菌性腦膜炎，偶見其他真菌播散性感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染常見的臨床表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、頭痛，頭痛劇烈者伴有惡心、嘔吐，部分患者出現(xiàn)視力下降、復(fù)視、精神異常等。腦脊液真菌微生物學(xué)檢查可確診。影像學(xué)檢查可見顱內(nèi)局灶性病變，MRI或CT顯示腦膜強(qiáng)化。播散性念珠菌病，腹部影像可見肝和脾牛眼征，眼科檢查提示進(jìn)展性視網(wǎng)膜滲出、眼內(nèi)炎。

4 真菌微生物學(xué)檢查

真菌微生物學(xué)的診斷價(jià)值取決于標(biāo)本的來源和檢測(cè)方法，在正常無菌部位或感染灶，通過無菌技術(shù)獲取的標(biāo)本真菌微生物學(xué)陽性具有真菌感染確診價(jià)值(表3)。其他的微生物學(xué)檢查不能作為確診證據(jù)，但可作為臨床診斷依據(jù)之一(表4)。

表3 用于確診重癥肝病合并IFI的真菌微生物學(xué)證據(jù)

表4 用于臨床診斷重癥肝病合并IFI的真菌微生物學(xué)證據(jù)

4.1 涂片鏡檢、染色和組織病理檢查 采取患者生物標(biāo)本涂片尋找真菌孢子及菌絲是目前發(fā)現(xiàn)真菌感染最快捷、簡便且較為可靠的辦法，可為臨床發(fā)現(xiàn)真菌定植、感染提供重要線索[33-34]，而真菌熒光染色可以提高檢測(cè)陽性率，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。來源于正常無菌部位的活檢或針吸標(biāo)本組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌證據(jù)可作為確診依據(jù)[35-36]。但重癥肝病患者常常因?yàn)榇嬖谀系K、血小板減少難以耐受創(chuàng)傷性操作，獲取病理標(biāo)本比較困難。

4.2 分子檢測(cè)診斷技術(shù) 實(shí)時(shí)熒光PCR擴(kuò)增技術(shù)可用于正常無菌部位標(biāo)本(包括組織)檢測(cè)真菌DNA，并經(jīng)DNA序列鑒定到種屬水平。對(duì)重癥肝病合并IFI臨床確診具有重要意義[37]。病因不明感染患者采用宏基因組二代測(cè)序技術(shù)可為臨床進(jìn)一步明確診斷提供線索[38]。然而，相關(guān)技術(shù)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，商業(yè)檢測(cè)試劑盒未得到廣泛應(yīng)用，目前尚不推薦臨床常規(guī)應(yīng)用。

4.3 真菌培養(yǎng)及鑒定 真菌培養(yǎng)常用沙保弱培養(yǎng)基，陽性標(biāo)本挑取菌落，如為酵母樣真菌接種科瑪嘉念珠菌顯色培養(yǎng)基或VITEK2細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行鑒定；若為絲狀真菌，根據(jù)真菌生長速度、菌落形態(tài)與顏色、表面質(zhì)地及鏡檢形態(tài)特征等進(jìn)行判定。基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜鑒定(matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF MS)，簡稱飛行質(zhì)譜技術(shù)，可在幾分鐘之內(nèi)完成對(duì)微生物種、屬水平的鑒定[39]。與傳統(tǒng)的檢測(cè)微生物表型和生理生化學(xué)方法相比，MALDI-TOF MS具有快速、準(zhǔn)確、高通量和低成本的優(yōu)勢(shì)[40]。

4.4 真菌抗原檢測(cè)

真菌抗原檢測(cè)主要包括1,3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)(1,3-β-D-glucan，G試驗(yàn))、曲霉半乳甘露聚糖試驗(yàn)(galactomannan，GM試驗(yàn))、隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)。

4.4.1 G試驗(yàn) G試驗(yàn)適用于除隱球菌和毛霉菌以外的所有深部真菌感染的早期診斷，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能確定菌種。一項(xiàng)單中心回顧性研究[4]表明，ACLF合并IFI患者血清1,3-β-D-葡聚糖水平顯著高于未合并IFI的患者，診斷IFI的靈敏度、特異度以及受試者工作特征曲線下面積分別為97.4%、60.0%和0.770。

4.4.2 GM試驗(yàn) GM試驗(yàn)是曲霉特異性篩選試驗(yàn)。肺泡灌洗液比血清的GM試驗(yàn)對(duì)IPA的診斷具有更高靈敏度(56%～73% vs 33%～38%)，而特異度相似(89%～94% vs 87%～97%)[41-42]。肺泡灌洗液GM試驗(yàn)>0.5時(shí)，靈敏度可達(dá)75.7%，特異度80.75%[43]。一項(xiàng)單中心回顧性研究[4]顯示，血清GM試驗(yàn)>0.5，診斷ACLF合并IFI的靈敏度、特異度以及受試者工作特征曲線下面積分別為43.6%、100%和0.745。

臨床實(shí)踐中G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)可能因多種因素影響出現(xiàn)假陽性，如血液透析、人血白蛋白、脂肪乳、凝血因子、某些抗腫瘤藥物、磺胺類藥物以及某些細(xì)菌性膿毒血癥均可導(dǎo)致G試驗(yàn)假陽性，而哌拉西林/他唑巴坦鈉、阿莫西林-克拉維酸等半合成青霉素、食用以乳或乳制品為主的嬰幼兒、腸道中定植的曲霉菌等會(huì)導(dǎo)致GM試驗(yàn)假陽性。因此，重癥肝病患者G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陽性需結(jié)合臨床進(jìn)行綜合判斷。

4.4.3 隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)(乳膠凝集試驗(yàn)) 隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)(乳膠凝集試驗(yàn))是以高效價(jià)抗隱球菌多糖抗體吸附于標(biāo)準(zhǔn)大小的乳膠上作為抗體檢測(cè)患者血清或腦脊液標(biāo)本中的隱球菌莢膜多糖抗原。與傳統(tǒng)的墨汁染色和真菌培養(yǎng)方法比較，腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)具有更高敏感度，不僅用于隱球菌性腦膜炎的早期快速診斷，也可用于療效和預(yù)后判斷。

5 重癥肝病IFI的診斷

重癥肝病合并IFI診斷應(yīng)結(jié)合患者高危因素、臨床表現(xiàn)、典型影像學(xué)改變、微生物學(xué)(真菌)檢查等多方面證據(jù)。參考其他指南[37,44-45]，依據(jù)真菌微生物學(xué)檢查證據(jù)、宿主因素、臨床特征，將診斷分3個(gè)層次：確診(proven)、臨床診斷(probable)、擬診(possible)。

5.1 確診 重癥肝病患者具備可能感染部位的臨床特征或具備典型影像學(xué)特征性改變；同時(shí)存在可用于確診IFI的真菌微生物學(xué)檢查證據(jù)。

5.2 臨床診斷 重癥肝病患者具備可能感染部位的臨床特征或具備典型影像學(xué)特征性改變；同時(shí)具備至少1項(xiàng)可用于臨床診斷IFI的真菌微生物學(xué)檢查證據(jù)。

5.3 擬診 重癥肝病患者具備可能感染部位的臨床特征或具備典型影像學(xué)特征性改變。

推薦意見3：重癥肝病合并IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對(duì)于基礎(chǔ)肝病治療恢復(fù)不佳或出現(xiàn)反復(fù)，伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，抗細(xì)菌藥物治療無效的患者，要積極行胸部CT檢查及IFI相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排查真菌感染(B1)。

推薦意見4：重癥肝病合并IFI診斷分為確診、臨床診斷、擬診3個(gè)層次，需結(jié)合臨床表現(xiàn)，典型影像學(xué)改變及微生物學(xué)檢查綜合判定(A1)。來源于正常無菌部位，通過無菌技術(shù)獲取的活檢或針吸標(biāo)本組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌證據(jù)，并伴有組織損傷可作為確診IFI的依據(jù)(A1)。血清和腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)(乳膠凝集試驗(yàn))陽性可用于隱球菌感染的確診(A1)。

推薦意見5：可疑合并肺部IFI患者，應(yīng)盡早行胸部CT檢查；同時(shí)反復(fù)多次留取深部痰液行真菌涂片和培養(yǎng)；G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)是重要參考指標(biāo)。支氣管鏡肺泡灌洗液真菌微生物學(xué)檢查、GM試驗(yàn)有助于肺IFI診斷(B1)。

推薦意見6：腹腔真菌感染常合并細(xì)菌感染。對(duì)于癥狀體征不典型、血性腹水，且抗細(xì)菌治療效果不佳的難治性腹膜炎患者，需排查真菌性腹膜炎。必要時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(B2)。

推薦意見7：念珠菌血癥是侵襲性念珠菌感染最常見的表現(xiàn)形式，感染性休克比例高，嚴(yán)重影響預(yù)后，有靜脈導(dǎo)管的重癥肝病患者出現(xiàn)發(fā)熱或疾病進(jìn)展應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查真菌感染(B1)。

6 重癥肝病IFI的治療

6.1 抗真菌治療時(shí)機(jī) 重癥肝病合并IFI的治療與其他危重癥患者合并IFI的治療時(shí)機(jī)相同，采用分層治療模式。經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療分別對(duì)應(yīng)擬診及臨床診斷的患者，屬于早期治療。危重癥患者合并IFI的臨床研究[46]結(jié)果顯示，經(jīng)驗(yàn)性治療與搶先治療對(duì)于患者預(yù)后無明顯影響。重癥肝病目前雖無相關(guān)研究數(shù)據(jù)，但考慮與經(jīng)驗(yàn)性治療相比，搶先治療可減少不必要或不恰當(dāng)?shù)目拐婢幬飸?yīng)用及其肝毒性。目標(biāo)治療對(duì)應(yīng)確診患者，可根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及前期治療效果進(jìn)行抗真菌藥物的選擇或調(diào)整，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

6.2 常見IFI治療藥物選擇

重癥肝病患者抗真菌治療藥物選擇既要考慮真菌菌種、感染部位、嚴(yán)重程度，也要兼顧肝臟等重要臟器功能狀態(tài)(表5)。真菌藥物敏感性試驗(yàn)?zāi)転楹笃诮惦A梯或精準(zhǔn)抗真菌治療提供可靠依據(jù)。

表5 常見重癥肝病合并IFI的治療藥物選擇

6.2.1 侵襲性念珠菌感染 目前棘白菌素被推薦為危重癥患者侵襲性念珠菌感染的一線治療藥物。盡管光滑念珠菌中已經(jīng)出現(xiàn)棘白菌素抗藥性的報(bào)道，但棘白菌素總耐藥率仍然很低[47]。一項(xiàng)研究[48]結(jié)果表明卡泊芬凈的清除并不受肝硬化嚴(yán)重程度的影響， 并發(fā)現(xiàn)對(duì)于伴有中度肝損傷的患者， 降低維持劑量可能會(huì)導(dǎo)致有效血藥濃度下降。因此，對(duì)于Child-Pugh C級(jí)患者，可參考B級(jí)患者的使用劑量，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。米卡芬凈、阿尼芬凈在肝功能不全者的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯變化，無須調(diào)整劑量(100～150 mg/d)[49-50]。氟康唑仍是重癥肝病合并IFI序貫或降階梯治療的首選藥物，但應(yīng)注意菌株的藥物敏感性，克柔念珠菌和光滑念珠菌不推薦常規(guī)使用[51]。對(duì)唑類以及棘白菌素均耐藥的念珠菌感染，可選用兩性霉素B脂質(zhì)體(liposomal amphotericin B, L-AmB)。最近一項(xiàng)薈萃分析[52]顯示，對(duì)于ICU重癥患者合并侵襲性念珠菌感染，一線選擇不論是棘白菌素、伏立康唑，還是兩性霉素B制劑，抗真菌療效及生存率并無明顯差異。

6.2.2 侵襲性曲霉菌感染 國內(nèi)外多個(gè)指南推薦首選伏立康唑治療IPA。然而前瞻性觀察研究[53]表明，肝功能障礙患者伏立康唑的清除率明顯降低，非肝硬化、Child-Pugh A/B級(jí)肝硬化以及C級(jí)肝硬化患者伏立康唑清除率分別為7.59 L/h、1.86 L/h和0.93 L/h。因此對(duì)于重癥肝病患者，伏立康唑應(yīng)調(diào)整用藥劑量，并進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。一項(xiàng)基于模型的模擬優(yōu)化伏立康唑給藥方案研究[53]，通過對(duì)120例肝硬化患者的219個(gè)血清谷濃度(Cmin)和11例非肝硬化患者的83個(gè)血漿濃度的檢測(cè)和模擬，結(jié)果顯示肝硬化患者應(yīng)采用負(fù)荷劑量減半方案，即Child-Pugh C級(jí)患者維持劑量降低至1/4， Child-Pugh A/B患者維持劑量降至1/3。當(dāng)總膽紅素(TBil)≥50 μmol/L，負(fù)荷劑量200 mg，2次/d，98%以上患者血清谷濃度處于正常有效范圍；維持劑量在TBil≥51 μmol/L但<171 μmol/L的患者，最優(yōu)推薦100 mg，1次/d；當(dāng)TBil≥171 μmol/L，最優(yōu)推薦50 mg，1次/d[54]。另外2項(xiàng)研究[55-56]，其中一項(xiàng)納入15家醫(yī)院的ACLF合并IPA患者回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，以伏立康唑?yàn)榛A(chǔ)的治療方案預(yù)后優(yōu)于無伏立康唑組，伏立康唑優(yōu)化給藥方案(負(fù)荷劑量，200 mg，1次/12 h；維持劑量，100 mg，1次/d)即可達(dá)到理想的血清藥物谷濃度(1～5 μg/mL)。有條件的醫(yī)院應(yīng)開展伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)臨床藥物劑量調(diào)整，確保治療安全性和有效性。一項(xiàng)觀察性研究[57]比較了伏立康唑和L-AmB在嚴(yán)重肝功能不全患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)L-AmB對(duì)于肝臟的毒性低于伏立康唑，因此，對(duì)于重癥肝病合并IPA患者，兩性霉素B也是選擇方案之一，但鑒于兩性霉素B在腎臟方面等的不良反應(yīng)，可采用L-AmB。2017年歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)、歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟以及歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ESCMID-ECMM-ERS)聯(lián)合制定的曲霉菌感染診治指南[58]推薦艾沙康唑?yàn)橹委烮PA的一線用藥。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[59]結(jié)果表明，艾沙康唑作為初始藥物治療，療效并不劣于伏立康唑。但艾沙康唑在重癥肝病中的應(yīng)用尚缺乏研究。對(duì)于單藥治療失敗的高危病例，為擴(kuò)大抗真菌譜覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，可采用聯(lián)合用藥方案，棘白菌素可作為聯(lián)合挽救治療備選藥物。但聯(lián)合用藥在重癥肝病患者中療效及安全性缺乏研究報(bào)道。

侵襲性曲霉菌病的療程取決于治療反應(yīng)、患者的基礎(chǔ)疾病及免疫狀態(tài)，如果藥物耐受良好，治療通常持續(xù)12周。臨床個(gè)性化制定合理的療程應(yīng)是持續(xù)治療直到所有的臨床和影像學(xué)改變恢復(fù)正常，直到曲霉生物標(biāo)志物和培養(yǎng)物陰性。

6.2.3 其他IFI

6.2.3.1 肺孢子菌肺炎 首選復(fù)方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole，SMZco)，該復(fù)合制劑每片含磺胺甲噁唑(SMZ)0.4 g和甲氧芐啶(TMP)0.08 g。SMZco的不良反應(yīng)相對(duì)較多且耐藥率有所上升。目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)[60-61]報(bào)道SMZco聯(lián)合卡泊芬凈治療肺孢子菌肺炎獲得較好效果。

6.2.3.2 毛霉病、組織胞漿菌病以及球孢子菌病 L-AmB是治療首選藥物，在重癥肝病患者中應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。泊沙康唑、艾沙康唑的體外藥物敏感性試驗(yàn)表明對(duì)毛霉具有較好抗菌活性，也具有較好的臨床效果。組織胞漿菌病和球孢子菌病在病情顯著改善后可改為伊曲康唑或氟康唑。

6.2.3.3 隱球菌性腦膜炎 由于缺乏重癥肝病合并隱球菌性腦膜炎治療的高質(zhì)量相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可參考非艾滋病患者的用藥方案，誘導(dǎo)期選擇低劑量兩性霉素B(0.5～0.7 mg·kg-1·d-1)，具有較好的療效和安全性。如果沒有禁忌證，必須聯(lián)合氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1分4次服用)，或聯(lián)合氟康唑治療。重癥患者多首選L-AmB替代。隱球菌性腦膜炎療程較長，宜個(gè)體化，具體應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀、體征消失，腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)恢復(fù)正常，腦脊液涂片、培養(yǎng)陰性，才可停藥[45]。

6.3 免疫調(diào)節(jié)治療 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[62]結(jié)果顯示胸腺素1激活輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1)依賴性抗真菌免疫，保護(hù)接受骨髓移植小鼠免于曲霉菌病。一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究(ETASS)[63]結(jié)果顯示，胸腺素α1，1.6 mg皮下注射，1次/12 h，可有效改善包括真菌感染在內(nèi)的重癥膿毒癥患者臨床結(jié)局。但臨床用于預(yù)防及抗真菌治療仍需更多臨床循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。高效價(jià)免疫球蛋白提高患者免疫力，相對(duì)安全，臨床應(yīng)用可能提高抗真菌療效。其他免疫療法，如過繼性T細(xì)胞療法、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、粒細(xì)胞輸注、樹突狀細(xì)胞療法、自然殺傷細(xì)胞療法、細(xì)胞因子療法、干擾素、腫瘤壞死因子和集落刺激因子等等，還處于臨床測(cè)試治療侵襲性真菌病的探索研究階段。

6.4 其他治療

6.4.1 中藥 一些中藥提取物包括萜類酚、卡伐克酚、百里酚和丁香酚，被認(rèn)為具有抗真菌的活性，體外試驗(yàn)顯示對(duì)耐藥的白念珠菌有抑菌活性，可通過導(dǎo)致白念珠菌生物膜廣泛損傷從而達(dá)到抗真菌作用[64]。有報(bào)道黃芩苷與氟康唑聯(lián)用時(shí)能抑制耐氟康唑白念珠菌的生長。小檗堿氯能顯著降低氟康唑的最低抑菌濃度，當(dāng)這兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)可產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。

6.4.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 相關(guān)研究[65]表明，益生菌可抑制念珠菌的生長速度，降低危重患者侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率，達(dá)到預(yù)防抗真菌治療的效果。使用腸道微生物調(diào)節(jié)劑、乳果糖等，有利于改善患者腸道菌群，減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生[66]，從而達(dá)到重癥肝病患者合并IFI的預(yù)防作用。

推薦意見8：重癥肝病合并IFI患者，應(yīng)根據(jù)臨床診斷進(jìn)行搶先治療(B1)。若重癥肝病患者具有感染的臨床表現(xiàn)和特征，經(jīng)規(guī)范的抗細(xì)菌治療無效，病情進(jìn)一步惡化，可考慮開始抗真菌經(jīng)驗(yàn)性治療(C2)。

推薦意見9：棘白菌素為重癥肝病合并侵襲性念珠菌病的一線治療藥物，氟康唑可作為敏感菌株的降階梯治療選擇。念珠菌血癥的療程為抗真菌治療首次血培養(yǎng)陰性后14 d(B1)。

推薦意見10：伏立康唑、L-AmB為重癥肝病合并IPA的一線用藥。使用伏立康唑時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)劑量調(diào)整(A1)。如無條件，可采用伏立康唑負(fù)荷劑量減半200 mg，1次/12 h，維持劑量100 mg，1次/d的治療方案(B2)。通常治療療程12周，至少應(yīng)用至臨床和影像學(xué)改變恢復(fù)正常，曲霉微生物學(xué)檢查陰性(B2)。

推薦意見11：棘白菌素或聯(lián)合用藥方案可用于重癥肝病合并IPA的挽救治療(A1)。

推薦意見12：SMZco是肺孢子菌肺炎的首選治療藥物，聯(lián)合卡泊芬凈可能獲得更好療效(B1)。L-AmB是毛霉菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病以及隱球菌性腦膜炎的首選治療藥物(B1)。

7 預(yù)后及預(yù)防

重癥肝病合并真菌感染預(yù)后差，病死率高。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，感染念珠菌的患者病死率為30%～40%，而感染曲霉菌患者病死率高達(dá)50%～100%。重癥肝病合并淺部真菌感染、侵襲性念珠菌感染、侵襲性曲霉感染患者的病死率依次增高[67-68]。近期對(duì)于ACLF合并臨床診斷IPA患者的回顧性研究[55]結(jié)果表明，合并有IPA的ACLF患者28 d呼吸衰竭相關(guān)病死率以及全因死亡率均顯著高于無IPA者(17.1% vs 0.3%，P<0.001；33.6% vs 15.7%，P<0.001)；在采用傾向評(píng)分匹配后，伴有IPA肺損傷(PaO2/FiO2≥400 mmHg)者28 d全因死亡率和IPA相關(guān)病死率均高于無肺損傷患者(66.5% vs 24.2%，P<0.001；45.8% vs 8.1%，P<0.001)。

肝衰竭合并IFI患者預(yù)后影響因素主要包括兩個(gè)方面：一是患者本身的肝功能狀態(tài)(Child-Pugh評(píng)分)和并發(fā)癥數(shù)量；二是真菌感染的控制情況。具體影響因素可能包括抗真菌治療療效、Child-Pugh評(píng)分、年齡≥65歲、肝性腦病并發(fā)癥、TBil及國際標(biāo)準(zhǔn)化比率水平等[69]。

重癥肝病患者肝功能受到嚴(yán)重?fù)p害，常伴有并發(fā)癥或其他臟器功能損害，而大多抗真菌藥物據(jù)報(bào)道存在顯著或潛在的肝損害不良反應(yīng)。目前，無證據(jù)顯示預(yù)防性抗真菌治療能讓重癥肝病患者獲益。臨床觀察表明給予2%～5%碳酸氫鈉漱口，4次/d，可堿化口咽部環(huán)境，有效減少重癥患者口腔念珠菌感染發(fā)生率[70-71]，進(jìn)而起到預(yù)防侵襲性念珠菌病的目的。

推薦意見13：重癥肝病合并IFI患者近期病死率顯著增加，其中以侵襲性曲霉菌感染預(yù)后最差，影響預(yù)后因素包括年齡、患者肝功能狀態(tài)、抗真菌治療療效等(B2)。

推薦意見14：不推薦重癥肝病患者給予常規(guī)預(yù)防性抗真菌藥物治療(A1)。對(duì)于極高危人群加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理，2%～5%碳酸氫鈉漱口4次/d，能有效減少口咽部念珠菌感染，進(jìn)而減少IFI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(C2)。

8 肝移植術(shù)后患者IFI的危險(xiǎn)因素和預(yù)防

肝移植患者圍手術(shù)期發(fā)生真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。美國報(bào)道肝移植受者發(fā)生侵襲性念珠菌病最高(41.1%)，最常見的感染部位是血液(44.0%)，其次是腹腔(14.0%);常見的菌種為白念珠菌(46.3%)，其次為光滑念珠菌(24.4%)和近平滑念珠菌(8.1%)[72]。近年來肝移植患者采用抗真菌藥物預(yù)防，受體IFI發(fā)生率總體降至4%～8%[1，73-74]。因此對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的肝移植術(shù)后患者應(yīng)積極抗真菌藥物預(yù)防治療。肝移植受者合并侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素包括再移植、再手術(shù)、需要血液透析的腎衰竭、輸注≥40單位的細(xì)胞血液制品、膽總管空腸吻合術(shù)、圍手術(shù)期念珠菌定植、MELD評(píng)分≥30、膽道漏等[73，75]。由于氟康唑費(fèi)用低，能口服給藥并持續(xù)有效，應(yīng)作為侵襲性念珠菌感染的預(yù)防首選用藥[76]。結(jié)合各類抗真菌藥物的特點(diǎn)，唑類或棘白菌素較L-AmB在肝移植患者IFI的預(yù)防中更受臨床歡迎。預(yù)防用藥療程以2～4周為宜[77]。如果患者存在侵襲性曲霉感染的高危因素，如再次移植(第2次或第3次肝移植)，移植時(shí)或移植后7 d內(nèi)進(jìn)行腎臟替代治療(血液透析或連續(xù)靜脈-靜脈透析)，包括剖腹探查等腹腔內(nèi)以及胸腔內(nèi)的再次手術(shù)，應(yīng)給予靶向抗曲霉藥物預(yù)防治療。標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿尼芬凈、米卡芬凈或卡泊芬凈，或伏立康唑被推薦用于肝移植受者侵襲性曲霉菌病的靶向預(yù)防。也可考慮使用3～5 mg/kg劑量的L-AmB。靶向預(yù)防療程需持續(xù)14～21 d[78]。

抗真菌藥物選擇應(yīng)充分考慮用藥的安全性、藥物之間的相互作用及特殊情況下藥物劑量的調(diào)整。由于抗真菌藥物與免疫抑制劑同時(shí)使用會(huì)導(dǎo)致二者的血藥濃度發(fā)生變化，因此，肝移植患者需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并據(jù)此對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整[79-81]。如伏立康唑禁忌與西羅莫司的聯(lián)合用藥。使用泊沙康唑時(shí)，他克莫司和環(huán)孢素A的劑量應(yīng)分別減少60%～75%和14%～29%[80]?？ú捶覂艨墒顾四镜臐舛冉档?0%，卻使西羅莫司濃度增加20%[81]，臨床合并用藥時(shí)需進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

推薦意見15：肝移植術(shù)后患者合并IFI風(fēng)險(xiǎn)較高，念珠菌性血流感染最常見(A1)。

推薦意見16：肝移植術(shù)后患者有高危因素時(shí)給予抗真菌藥物預(yù)防治療可降低IFI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(A1)。氟康唑是預(yù)防肝移植患者侵襲性念珠菌感染的首選用藥(A2)，唑類或棘白菌素類藥物較L-AmB更具臨床優(yōu)勢(shì)(A1)。存在曲霉感染風(fēng)險(xiǎn)的肝移植術(shù)后患者應(yīng)進(jìn)行靶向抗真菌藥物預(yù)防治療，推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈，或伏立康唑，療程14～21 d(A1)。

推薦意見17：肝移植術(shù)后抗真菌預(yù)防用藥應(yīng)充分考慮抗真菌藥物與抗排異免疫抑制劑藥物間的相互作用，同時(shí)進(jìn)行抗真菌藥物與免疫抑制劑藥物濃度監(jiān)測(cè)，合理調(diào)節(jié)藥物劑量(A1)。

9 需要進(jìn)一步研究的問題

(1)開展多中心前瞻性臨床設(shè)計(jì)研究，規(guī)范重癥肝病患者抗真菌藥物治療時(shí)機(jī)、安全有效的抗真菌治療方案及療程；

(2)開發(fā)早期診斷技術(shù)和方法；

(3)尋找重癥肝病合并IFI精準(zhǔn)預(yù)后預(yù)測(cè)及治療監(jiān)測(cè)的指標(biāo)；

(4)研發(fā)新型不良反應(yīng)小、治療效果佳的抗真菌和免疫治療藥物，進(jìn)一步提高重癥肝病合并IFI的防治水平。

執(zhí)筆專家：蘇海濱、胡瑾華、李麗、陳煜、韓濤、曲芬、朱利平、陳金軍、劉振文、林炳亮、鄭歡偉、劉麗萍、劉曉燕

共識(shí)專家組成員(按姓氏筆畫排序)：丁惠國(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心)，王麗(吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)，王明貴(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所)，王福生(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部)，王磊(山東大學(xué)第二醫(yī)院感染科)，?？∑?吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心)，毛青(陸軍軍醫(yī)大學(xué)感染科)，寧琴(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科)，盧實(shí)春(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部)，邢卉春(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病三科)，曲芬(航空總醫(yī)院檢驗(yàn)科)，朱利平(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科)，任紅(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科)，莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系)，劉麗萍(解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科)，劉振文(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，劉曉燕(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，江建寧(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科)，蘇海濱(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，李麗(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心)，李海(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科)，楊永平(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，辛紹杰(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，張大志(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科)，張繚云(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科)，陳成偉(《肝臟》雜志)，陳國鳳(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，陳明泉(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院急診科)，陳金軍(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院肝病中心)，陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病與人工肝中心)，陳韜(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科)，林炳亮(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科)，林愛清(包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染疾病科)，尚佳(河南省人民醫(yī)院感染科)，羅新華(貴州省人民醫(yī)院感染科)，周新民(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科)，鄭歡偉(河北石家莊中醫(yī)院)，孟慶華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病內(nèi)科)，孟繁平(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部)，趙彩彥(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科)，胡中杰(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)，胡瑾華(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科)，段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心)，饒慧瑛(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)，徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心)，黃緣(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科)，韓濤(南開大學(xué)人民醫(yī)院)，游紹莉(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部)，謝雯(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心)，蔡大川(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科)，魏來(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

參考文獻(xiàn)見二維碼