可引起兒童急性肝衰竭的遺傳代謝病

梁 歡， 張惠文

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院， 上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所兒童內(nèi)分泌與遺傳科， 上海 200092

引起兒童急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的病因較為復(fù)雜，主要可分為遺傳代謝病、感染性、中毒性、自身免疫性、異常灌注性和惡性腫瘤6種。其中，遺傳代謝病占比較高，在嬰幼兒中遺傳代謝病導(dǎo)致ALF的比例達(dá)13%～45%，在3歲以上兒童中為5%～20%[1-2]。值得注意的是，盡管ALF的病因中代謝病因素占比較高，但遺傳代謝病引起的肝損傷主要是以慢性損傷為主，ALF多發(fā)生于慢性肝損傷的基礎(chǔ)之上。本文將引起ALF的常見遺傳代謝病進(jìn)行歸類介紹，以期提高臨床中對(duì)此類病因的重視與辨識(shí)。

1 氨基酸代謝障礙

1.1 尿素循環(huán)障礙(urea cycle disorders, UCD) 尿素循環(huán)是肝臟對(duì)體內(nèi)代謝產(chǎn)生氨的主要解毒途徑。UCD是由于參與尿素循環(huán)過程中的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的異常導(dǎo)致的以血氨升高為突出表現(xiàn)的代謝性疾病。其中最為常見的是鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(ornithine transcarboxylase deficiency, OTCD)，以X連鎖不完全顯性的方式遺傳，其他UCD是常染色體隱性遺傳，極為罕見。已知的6種UCD中均會(huì)出現(xiàn)肝功能異常，其中與ALF相關(guān)性較高的是OTCD。瑞士的一項(xiàng)研究[3]發(fā)現(xiàn)，在37例OTCD患者中，有29例出現(xiàn)了ALF，其中6例ALF反復(fù)發(fā)作，且男性患者出現(xiàn)ALF的比例(9/9)高于女性(6/15)。Gallagher等[4]研究中，49例OTCD患者有57%會(huì)累及肝臟，29%的患者符合ALF診斷，且在這些患者中，至少有3例以ALF起病，故本文以O(shè)TCD為代表來介紹UCD。OTCD最為突出的表現(xiàn)是高氨血癥，氨作為一種代謝毒性物質(zhì)，除了直接損傷肝細(xì)胞以外，更為嚴(yán)重的是損害神經(jīng)系統(tǒng)。一般認(rèn)為氨通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮毒性作用。一方面可以誘導(dǎo)谷氨酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞外谷氨酸水平升高，刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體激活一氧化氮合成酶，使得一氧化氮合成增多，導(dǎo)致顱內(nèi)血管擴(kuò)張，引起腦水腫。另一方面，氨及其代謝產(chǎn)物谷氨酰胺可以進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，促發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增多，從而使得腦水腫進(jìn)一步加重[5]。此外，血氨也可以增強(qiáng)神經(jīng)元的靜息膜電位，通過抑制神經(jīng)傳導(dǎo)和改變突觸后電位，影響神經(jīng)元的電活動(dòng)。且血氨升高時(shí)，還會(huì)干擾多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，影響神經(jīng)元的功能。

OTCD可在任何年齡發(fā)病，以高氨血癥為突出表現(xiàn)，嚴(yán)重程度取決于酶活性缺乏程度[6]。新生兒期急性起病者以男性多見，在出生后的2～3 d內(nèi)即出現(xiàn)高氨血癥，表現(xiàn)為不明原因的進(jìn)食障礙、嘔吐、黃疸、出血傾向、嗜睡、陣發(fā)性抽搐等非特異性腦病癥狀，較為特異性的表現(xiàn)是由于嚴(yán)重高氨血癥引起腦水腫所致的呼吸性堿中毒。女性患者多在新生兒后期起病，其臨床異質(zhì)性較大，可僅表現(xiàn)為輕微的高氨血癥，也可出現(xiàn)ALF[7-8]。故嬰幼兒出現(xiàn)不明原因的ALF且以血氨升高為突出表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)該考慮到UCD，可行血漿氨基酸、尿有機(jī)酸和尿乳清酸分析初步診斷。肝細(xì)胞內(nèi)尿素循環(huán)相關(guān)酶活性的分析以及基因檢測(cè)可進(jìn)一步確診。雖然酶活性檢測(cè)為侵入性操作，但當(dāng)基因檢測(cè)沒有發(fā)現(xiàn)突變時(shí)，酶活性降低是重要的診斷依據(jù)[9]。

UCD患者的預(yù)后與高氨血癥的持續(xù)時(shí)間及峰值水平密切相關(guān)[10]，故UCD以降血氨治療為主，具體措施包括：停止外源性蛋白質(zhì)的攝入；葡萄糖支持以防止分解代謝的進(jìn)一步加重；血氨濃度較高或出現(xiàn)肝性腦病時(shí)應(yīng)盡早選用血液透析。此外，可輔以增加氨排泄的藥物，如苯甲酸鹽和苯乙酸鹽等，既可為氨的排出提供替代途徑，又能恢復(fù)一定程度的尿素循環(huán)，有助于氨失衡的調(diào)節(jié)[9,11]。目前認(rèn)為，肝移植是治愈該病的唯一方法，可以降低血氨的基線水平，防止高血氨的反復(fù)發(fā)作，有效延長(zhǎng)UCD患者的生存時(shí)間[12-13]。日本的一項(xiàng)研究[13]回顧性分析了238例UCD患者，有78例(包括OTCD患者46例)進(jìn)行了肝移植，其中新生兒起病的患者在早期接受肝移植后，沒有再發(fā)生高氨血癥，平均血氨基線水平從移植前的58.8 μmol/L降至28.5 μmol/L，且無需再限制蛋白質(zhì)的攝入，生活質(zhì)量得到了明顯改善。在78例肝移植患者中，僅1例患兒出現(xiàn)了死亡，其他未發(fā)生明確的并發(fā)癥。值得注意的是，盡管肝移植展示出良好的治療效果，但高氨血癥引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷仍是不可逆的[13-14]，這提示可能存在高血氨以外的病理機(jī)制損傷神經(jīng)系統(tǒng)。

1.2 遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型(hereditary tyrosinemia-Ⅰ, HT-1) HT-1是酪氨酸代謝最后一步所需的酶——延胡索酰乙酰乙酸水解酶的缺陷導(dǎo)致常染色體隱性遺傳病。該酶的缺乏導(dǎo)致上游產(chǎn)物延胡索酰乙酰乙酸和馬來酰乙酰乙酸累積，這兩種物質(zhì)可轉(zhuǎn)化成琥珀酰丙酮，三者共同構(gòu)成了HT-1主要的毒性物質(zhì)[15]。這些毒性物質(zhì)在肝細(xì)胞中持續(xù)積累，導(dǎo)致氧化損傷、炎癥和纖維化，損傷肝功能。臨床上急性起病者較為多見，多在出生后幾天至幾周內(nèi)發(fā)病，以ALF為主要表現(xiàn)。如不積極救治，常在2歲前死亡[16]。慢性起病者，其肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯增高[9]。臨床上，對(duì)于發(fā)病較早的ALF并發(fā)腎小管功能異常的患兒，且生化檢查以轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素輕度升高但凝血功能障礙表現(xiàn)突出者，應(yīng)懷疑HT-1。需盡快進(jìn)行血漿氨基酸和尿液有機(jī)酸的分析，可以發(fā)現(xiàn)血漿酪氨酸和琥珀酰丙酮的濃度較高，尿液中琥珀酰丙酮的濃度明顯增高。酶學(xué)檢測(cè)和基因檢測(cè)可以進(jìn)一步明確診斷。

ALF是HT-1患者重要的死亡原因[17-18]。HT-1患者出現(xiàn)ALF時(shí)，預(yù)后較差。針對(duì)此病，主要的治療手段為尼替西農(nóng)和限制苯丙氨酸及酪氨酸的飲食療法。在尼替西農(nóng)出現(xiàn)之前，早期發(fā)病HT-1患者的1年生存率僅為38%[18]，尼替西農(nóng)的出現(xiàn)極大地改善了HT-1患者的預(yù)后。在Spiekerkoetter等[19]的報(bào)道中，共納入315例HT-1患者，最長(zhǎng)隨訪28.4年(平均11.2年)，隨訪期間，藥物的耐受性良好，肝病發(fā)生率為6%(18/315)，需要肝移植或死亡者為12%(12/315)，尼替西農(nóng)治療使HT-1患者的預(yù)后發(fā)生了革命性改變。但尼替西農(nóng)是酪氨酸分解的抑制劑，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致血漿酪氨酸水平升高，需要終生限制酪氨酸及苯丙氨酸的攝入，維持血漿酪氨酸水平在500 μmol/L以下[20]。當(dāng)出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭、肝癌以及尼替西農(nóng)治療失敗時(shí)，需要考慮進(jìn)行肝移植。目前，亦有一些新的治療方法在探索之中，如分子伴侶療法[21]和基因治療[22]等。

2 膽汁酸代謝異常

2.1 Citrin蛋白缺陷癥(Citrin deficiency, CD) CD是編碼Citrin蛋白的基因ALC25A13突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。Citrin蛋白是肝型線粒體內(nèi)膜上的一種天冬氨酸/谷氨酸載體，可將線粒體內(nèi)的天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)，將胞質(zhì)內(nèi)的谷氨酸和質(zhì)子轉(zhuǎn)移進(jìn)線粒體，這一過程涉及尿素循環(huán)、三羧酸循環(huán)、糖異生及蛋白合成等多項(xiàng)生化代謝過程。鑒于Citrin蛋白的多重作用，CD的臨床表現(xiàn)多樣，主要包括新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency, NICCD)、發(fā)育障礙和血脂異常以及成人Ⅱ型瓜氨酸血癥3種類型。其中，與兒童ALF相關(guān)性較高的是NICCD[23]。NICCD多在1歲內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，經(jīng)過治療后多數(shù)在1歲內(nèi)緩解，也可出現(xiàn)ALF等嚴(yán)重并發(fā)癥[24-25]。臨床上對(duì)于出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積的嬰幼兒，應(yīng)考慮到NICCD?？赏ㄟ^血漿氨基酸和尿液有機(jī)酸分析初步診斷，基因檢測(cè)可進(jìn)一步確診。

NICCD的主要治療方法是無乳糖飲食治療，并添加中鏈甘油三脂可以改善患者的肝內(nèi)膽汁淤積[6]。伴發(fā)ALF時(shí)，除飲食療法外以對(duì)癥支持治療為主。需注意的是高碳水是導(dǎo)致NICCD肝損傷的重要因素，應(yīng)避免醫(yī)源性損害。當(dāng)治療效果不佳時(shí)，可考慮進(jìn)行肝移植。有研究[25]顯示，西班牙的2例CD患者因ALF進(jìn)行了緊急肝移植，均存活，但其中1例出現(xiàn)了發(fā)育落后。

2.2 家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(familial intrahepatic cholestasis, FIC) FIC是一組常染色體隱性遺傳病，由于膽汁合成和運(yùn)輸缺陷導(dǎo)致以肝內(nèi)膽汁淤積為突出表現(xiàn)。該病臨床異質(zhì)性較大，嚴(yán)重型即為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)，常在出生后幾個(gè)月內(nèi)起病，以黃疸反復(fù)發(fā)作伴嚴(yán)重的皮膚瘙癢為主要特征，在疾病后期可迅速演變，出現(xiàn)永久性黃疸、門靜脈高壓、肝衰竭[26]。根據(jù)致病基因不同，可以分為6型。臨床上對(duì)于不明原因的肝內(nèi)膽汁淤積需要考慮PFIC的可能，可以通過肝活檢及基因檢測(cè)等手段明確診斷。

針對(duì)PFIC引起的ALF，主要以對(duì)癥支持為主。對(duì)于部分PFIC1和PFIC2型患者，膽汁分流可緩解瘙癢并延緩疾病進(jìn)展。然而，大多數(shù)PFIC最終仍需要進(jìn)行肝移植。Gül-Klein等[27]進(jìn)行的研究中，7例PFIC1型患者接受了肝移植，隨訪的17年間，肝外表現(xiàn)輕微，2例患者出現(xiàn)了肝纖維化。Liu等[28]對(duì)5例PFIC患者(3例PFIC1型、1例PFIC2型和1例PFIC3型)進(jìn)行了肝移植，PFIC1型患者中2例癥狀無明顯改善，且在移植后幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了脂肪性肝炎，另1例由于ABO血型不相容出現(xiàn)了膽道并發(fā)癥；PFIC2型和PFIC3型患者在肝移植后預(yù)后良好。此外，目前也有一些藥物正在研究之中，熊去氧膽酸可以改善除PFIC2以外的瘙癢和生化指標(biāo)，針對(duì)PFIC2開發(fā)的藥物4-苯基丁酸[29]有助于膽汁酸分泌從而降低血清TBil。有臨床試驗(yàn)[30]表明，糖皮質(zhì)激素亦可改善膽汁穩(wěn)態(tài)，可有效改善瘙癢并降低血清膽紅素水平。

3 糖代謝異常

3.1 半乳糖血癥 半乳糖血癥是一種半乳糖代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，是由于半乳糖代謝過程中酶缺陷導(dǎo)致的半乳糖代謝受阻，引起半乳糖及其旁路代謝產(chǎn)物1-磷酸乳糖和半乳糖醇累積，這兩種代謝產(chǎn)物是半乳糖血癥中引起組織細(xì)胞損傷的重要毒性物質(zhì)[31]。半乳糖血癥臨床癥狀為在出生后數(shù)天因母乳或人工喂養(yǎng)牛乳出現(xiàn)喂養(yǎng)障礙、惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)育不良、低血糖以及黃疸、肝腫大和腹水等肝損傷的表現(xiàn)。懷疑半乳糖血癥時(shí)，可行尿中還原糖測(cè)定、酶活性測(cè)定和基因檢測(cè)等手段明確診斷。

ALF預(yù)后主要取決于早期診斷和早期限制半乳糖的攝入。如果在出生后盡早發(fā)現(xiàn)，前10 d內(nèi)給予限制半乳糖的飲食，新生兒期出現(xiàn)的癥狀很快即可消失，肝衰竭也會(huì)得到預(yù)防[32]。若規(guī)避半乳糖飲食后，臨床癥狀仍未消退，可以通過靜脈補(bǔ)液、光療以及換血改善癥狀。當(dāng)急性期癥狀穩(wěn)定后，盡快開始長(zhǎng)期限制半乳糖的飲食療法。

3.2 遺傳性果糖不耐受癥(hereditary fructose intolerance, HFI) HFI是果糖代謝障礙中的一種常染色體隱性遺傳代謝病，由于醛縮酶B的缺乏導(dǎo)致1-磷酸果糖在細(xì)胞中沉積，引起肝、腎損傷。1-磷酸果糖在肝細(xì)胞中沉積，會(huì)導(dǎo)致糖異生和糖原分解障礙，消耗肝細(xì)胞中的磷酸使線粒體功能障礙，導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上依賴于ATP的離子泵功能障礙，膜內(nèi)外離子梯度不能正常維持，細(xì)胞腫脹，引起肝細(xì)胞損害。臨床上表現(xiàn)為在攝入果糖后出現(xiàn)嘔吐和腹瀉的急性癥狀，可伴有低熱、納差、黃疸、出血傾向、腹脹、嗜睡和昏迷等ALF的表現(xiàn)。臨床上當(dāng)嬰幼兒出現(xiàn)反復(fù)或嚴(yán)重低血糖、肝功能障礙伴腎功能不全時(shí)，需要懷疑HFI，可通過肝組織醛縮酶活性測(cè)定和基因診斷來確診。

HFI相關(guān)ALF的嚴(yán)重程度與果糖攝入量和時(shí)間密切相關(guān)，故明確診斷后，除對(duì)癥支持以外，應(yīng)立即停止外源性果糖的攝入。一般及時(shí)發(fā)現(xiàn)病因并限制果糖、山梨糖醇及蔗糖攝入后，肝功能會(huì)逐步恢復(fù)[33]。HFI是一種可治療的先天性代謝障礙，嚴(yán)格限制果糖、山梨糖醇和蔗糖的飲食療法是治療的關(guān)鍵，在依從性良好的情況下，患者壽命可不受影響。但由于天然飲食中廣泛含有果糖，嚴(yán)格的飲食限制難以實(shí)現(xiàn)，長(zhǎng)期小劑量的攝入果糖會(huì)導(dǎo)致慢性肝損傷[34]。

4 其他

4.1 尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease, NPD) NPD是一組先天性脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致不同脂質(zhì)貯積在機(jī)體的常染色體隱性遺傳病，屬于溶酶體貯積病。NPD-A/B型是由于酸性鞘磷脂酶缺陷導(dǎo)致的神經(jīng)鞘磷脂在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和神經(jīng)細(xì)胞沉積。NPD-A型主要以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，多在出生后3個(gè)月發(fā)病，最初可表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、喂養(yǎng)困難、持續(xù)反復(fù)的嘔吐和便秘，隨后神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性加重。NPD-B型為內(nèi)臟型，嬰兒或兒童時(shí)期發(fā)病，進(jìn)展較慢，無神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，可出現(xiàn)肝脾腫大、血小板減少及間質(zhì)性肺纖維化等表現(xiàn)，少部分會(huì)出現(xiàn)肝衰竭[35]。NPD-C型是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致，臨床異質(zhì)性較大，新生兒時(shí)期發(fā)病者，可表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸和肝脾進(jìn)行性腫大，少數(shù)患者黃疸會(huì)持續(xù)惡化，6個(gè)月內(nèi)死于肝衰竭。發(fā)病較晚者，多以肝脾腫大為主，伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。NPD的診斷主要依賴于酶活性檢測(cè)、組織活檢出現(xiàn)泡沫細(xì)胞以及基因檢測(cè)。

對(duì)于NPD合并ALF的治療主要以對(duì)癥支持為主。NPD-B型的酶替代療法olipudase alfa正在臨床試驗(yàn)過程中，對(duì)20例兒童進(jìn)行1年的治療后發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、肝酶、肺功能和血脂等指標(biāo)都得到了改善，其中肝酶在用藥后52周基本均恢復(fù)至正常水平，且藥物的耐受性良好[36]。針對(duì)NPD-C型的底物減少藥物——麥格司他在歐洲、加拿大和日本獲批，且目前已在國內(nèi)上市，有助于改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，平均生存期可延長(zhǎng)5～10年，但對(duì)肝臟的治療作用有限[37-38]。NPD-A型目前尚無特異性療法。

4.2 脂肪酸氧化障礙(fatty acid oxidation disorders, FAOD) FAOD是由于脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化代謝途徑中的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體異常導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。FAOD患者無法將脂肪酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞能量供給不足，主要累及心臟、肝臟、骨骼肌以及神經(jīng)系統(tǒng)等能量代謝旺盛的組織器官。FAOD患者表現(xiàn)出高度的臨床異質(zhì)性，與多種臨床綜合征密切相關(guān)。FAOD累及肝臟者以極長(zhǎng)鏈和長(zhǎng)鏈3-羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥多見，常在出生后不久出現(xiàn)不同程度的肝損傷，可為偶發(fā)性的低酮體性低血糖，也可出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭[39]。此外，ALF也可能出現(xiàn)在FAOD晚期[40]。低酮體性低血糖是懷疑FAOD的重要依據(jù)，可通過測(cè)定血漿?；鈮A譜、肌肉或皮膚組織活檢及基因檢測(cè)診斷。

FAOD患者發(fā)生ALF時(shí)，在保肝的同時(shí)限制長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝入和補(bǔ)充中鏈甘油三酯后，肝功能異常常在1個(gè)月內(nèi)消退[41]。此外，也有建議使用左旋肉堿治療，可以增加長(zhǎng)鏈酰基肉堿的產(chǎn)生，但同時(shí)可能增加毒性產(chǎn)物3-羥基酰基肉堿的產(chǎn)生。因此，在FAOD患者中使用左旋肉堿仍具有爭(zhēng)議[42]。

在兒童中，ALF的病因較為復(fù)雜，遺傳代謝性因素占據(jù)了較大比例，且病種繁多，表現(xiàn)多樣，當(dāng)臨床上出現(xiàn)了不明原因的ALF時(shí)，需要警惕遺傳代謝病，盡早明確病因診斷，采取合理的治療方案，對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：梁歡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集及撰寫論文；張惠文負(fù)責(zé)擬定寫作思路并最后定稿。