六條管線靶向罕見遺傳病，領域大牛共創(chuàng)新銳擬通過小分子+基因編輯逆轉線粒體功能障礙

線粒體通常被稱為細胞的發(fā)電站，其不僅對于維持細胞穩(wěn)態(tài)和多種細胞功能至關重要，并且還負責產生活性氧、細胞質蛋白降解、血紅素生物合成、凋亡激活和通過線粒體抗病毒信號蛋白產生的先天免疫等眾多工作。

更為有趣的是，線粒體自身攜帶著一套“專用”D N A——線粒體D N A。人類的線粒體D N A 長度為16569bp，包括37個基因。包括線粒體DNA突變導致的線粒體疾病和線粒體功能障礙涉及多種疾病類型，包括Leigh綜合征、骨骼肌溶解癥等幾十種遺傳疾病以及認知障礙、癌癥和衰老相關疾病等。

2022年9月12日，專門從事線粒體生物學及療法研究的初創(chuàng)公司Pretzel Therapeutics（以下簡稱“Pretzel”）宣布完成7250萬美元的A系列融資。

Pretzel的命名靈感來自于線粒體彎曲的內部結構。該公司表示，其正在試圖開拓用于調節(jié)線粒體功能的新療法，以便解決罕見的遺傳疾病和衰老疾病，例如阿爾茨海默癥和帕金森氏癥。

ARCH Venture Partners的風險合伙人帕里斯擔任該公司首席執(zhí)行官兼董事長。公司團隊聲稱，Pretzel試圖在線粒體失控的早期階段開展工作：包括編輯線粒體基因和調節(jié)其基因表達水平。帕里斯表示，這種方式能夠更好地調節(jié)線粒體功能，并且該療法將使公司區(qū)別于其它致力于調節(jié)氧化磷酸化過程的線粒體療法公司。

目前，該公司已經同時推進六個項目進入臨床前階段。鑒于線粒體疾病的廣泛性，該公司尚未披露任何具體的疾病或藥物目標。

通過基因編輯技術治療線粒體疾病

“從歷史上看，針對線粒體的靶向治療十分具有挑戰(zhàn)性，部分原因是由于線粒體疾病在遺傳和表型上都極為多樣化。然而近年來，隨著科學界對線粒體生物學的認識產生巨大進展，人們對于其在眾多疾病中的作用以及針對線粒體開展靶向治療等有了新的認識?！痹摴緞?chuàng)始人之一，來自瑞典哥德堡大學的線粒體基因表達領域專家古斯塔夫松介紹道，“Pretzel的組建將會把這些新的見解轉化為更有意義、并切實可行的療法。”

特異性消除模型小鼠體內線粒體DNA突變的策略

包括古斯塔夫松在內，該公司由三位線粒體生物學領域內的頂尖學者共同創(chuàng)立：包括來自劍橋大學MRC線粒體生物學部門項目負責人、線粒體基因組工程專家邁克爾博士以及來自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的線粒體遺傳學教授格蘭拉森，他專注于線粒體生物學超過25年，發(fā)表關于線粒體生物學的文章達150余篇。

目前，Pretzel正在率先推進首創(chuàng)的調節(jié)線粒體生物學的技術平臺，以期在罕見疾病和常見疾病中實現廣泛的潛在應用。

根據聯合創(chuàng)始人邁克爾的論文表述，由于在涉及線粒體D N A 的編輯工作中，CRISPR和部分其它基因編輯工具并不總是符合要求。因此，Pretzel或將基于腺相關病毒遞送的線粒體靶向鋅指核酸酶開展研究，以便實現突變線粒體DNA的特異性消除。

基于可編程的核酸酶療法，研究人員在早期的動物試驗中成功誘導了突變線粒體DNA在小鼠心臟中的特異性消除，并且成功逆轉分子和生化表型。因此研究人員認為，使用可編程核酸酶進行線粒體DNA異質性校正的方法切實可行，其能夠為不同遺傳來源的異質性線粒體疾病帶來全新的治療途徑。

據悉，Pretzel的研究平臺目前包含三種用于調節(jié)線粒體功能的主要技術：基因組校正、基因組表達調節(jié)和線粒體質量控制。除了專有的基因編輯工具用于基因組校正之外，后兩種研究方向將依靠小分子藥物來實現。

試圖成為首個在人體中進行線粒體基因編輯的公司

據帕里斯介紹，線粒體廣泛地支持身體的幾乎所有功能，線粒體功能障礙不僅被認為是阿爾茨海默氏癥等常見年齡相關疾病的致病因素之一，部分先天性的線粒體疾病還將帶來肌肉無力、認知缺陷、大腦退化等疾病癥狀，該類疾病發(fā)病率約為1/5000。除此之外，已有研究證據表明癌癥和代謝疾病也可能是由線粒體問題間接引起的。

面對龐雜的相關疾病種類，Pretzel的研究管線將首先觸及原發(fā)性線粒體疾病，也就是線粒體相關的罕見遺傳疾病。目前該公司已經設立六項初始管線。

盡管尚未披露具體內容，但帕里斯自信地認為，“我們在其中幾個項目中已經處于領先地位，在此之后，我們希望在未來幾年內進入臨床并且切實地解決部分當前仍然存在的問題?！?/p>

首席執(zhí)行官兼董事長帕里斯

一旦基礎性技術研究在人體測試階段得到證實，Pretzel將著手設立繼發(fā)性線粒體疾病的相關項目管道。帕里斯表示，其計劃在第二批管線中設立包括帕金森氏癥、阿爾茨海默癥、癌癥和代謝紊亂等疾病項目。

當前，專注于線粒體疾病的公司并不多，并且管線進展也普遍處于早期階段。其中，生物制藥公司Stealth BioTherapeutics是該賽道中進展最為快速的選手之一。其候選藥物已經進入臨床測試的中后期階段，但是該公司也遇到了幾次重大挫折。 其藥物elamipretide先后在杜氏肌營養(yǎng)不良癥和繼發(fā)性年齡相關黃斑變性的臨床治療之中失敗，并且其新藥申請被美國食品藥品管理局拒絕。

除此之外，2017年被Astellas收購的生物技術公司Mitobridge以及初創(chuàng)公司Khondrion旗下的先進藥物已進入臨床II期階段。包括麻省理工學院的March Therapeutics和初創(chuàng)公司Minovia Therapeutics等同樣針對于線粒體生物技術開展研發(fā)工作。

對此，帕里斯聲稱Pretzel將比該領域的其它公司實現更廣泛地疾病研究?！叭藗円恢痹谘芯烤€粒體，但這是一種不同的方法，我們積累的專業(yè)知識和專有的平臺技術將為治療罕見遺傳疾病和常見的衰老疾病開辟新的道路?！睋浔硎荆琍retzel還將致力于成為第一個在人體中進行線粒體基因編輯的公司?！叭藗円呀浤軌驅崿F針對線粒體的基因編輯工作，但我們希望成為第一個在臨床上這樣做的人?！?/p>